一半癌癥里都有它，今天我們終于有了新的抗癌策略

　　在諸多與癌癥相關的基因里，TP53是被人研究得最為透徹的基因之一。它所編碼的p53蛋白在正常情況下具有“抑癌”的作用。但一旦發生突變，p53就會搖身一變，促進癌癥的發展。據估計，超過50%的人類癌癥都帶有p53的突變。其對于癌癥治療的重要意義不言而喻。

　　順著這一思路，許多新藥研發人員把抗癌的希望寄托在了靶向突變p53上。他們的主要策略可以分為幾種，一種是“矯正”突變p53的功能，讓它們改邪歸正；另一種是“降解”突變p53，消滅犯罪分子。然而，由于p53蛋白本身的突變類型實在太多，這兩種策略至今取得的成效相當有限。

　　于是，許多科學家把目光投向了p53的上下游，想要尋找其他潛在的成藥靶點。今日最新的《自然》子刊《Nature Cell Biology》上，就在線發表了一篇相關的研究。來自威斯康辛大學麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的一支研究團隊發現了p53的一個全新調控因子。其官方報道指出，“這為開發靶向藥物打開了大門”。

　　在這項研究中，科學家們發現當細胞由于DNA損傷或是其他原因處于應激狀態下時，一種叫做PIPKI-α的酶會與p53相結合，并生產一類名為PtdIns(4,5)P2的脂質分子。這類脂質分子同樣會與p53結合，并促進后者與一些熱休克蛋白結合，讓p53蛋白變得穩定。

　　這個發現有啥意義呢？原來，突變的p53蛋白不僅會導致癌癥，穩定性還會得到增強，讓人難以清除。然而這些蛋白為什么穩定性會增強，背后的生物學機制卻一直沒有得到闡明。如今，這項研究給了我們一個解釋。

本研究的兩位主要作者Richard A. Anderson教授和Vincent L. Cryns教授（圖片來源：UW–MADISON官網）

　　“熱休克蛋白非常擅長讓蛋白穩定下來，”本研究的作者之一，同時也是研究熱休克蛋白的專家Vincent L. Cryns教授說道：“在我們的研究中，熱休克蛋白與突變p53的結合會促進它們的致癌能力。”

　　換句話說，如果我們能打亂這條通路，阻礙p53與這些蛋白和脂質分子的結合，也許就能讓突變的p53蛋白變得不穩定，將癌癥消弭于無形。“如果你能消滅突變的p53，就有希望消滅p53驅動的癌癥。”本研究的通訊作者Richard A. Anderson教授補充道。

　　而這一點，也在本研究中得到了證實！

　　在一項實驗里，研究人員們敲除了PIPKI-α，并發現p53的水平有所下降。當細胞內重新表達PIPKI-α后，p53的水平又有所回升。這表明在應激環境下，PIPKI-α足以調控p53。

　　此外利用基因編輯技術，研究人員們對p53蛋白進行修飾，讓它們無法與PtdIns(4,5)P2脂質分子結合。處理之下，盡管TP53的mRNA水平沒有變化，p53蛋白的水平卻出現了明顯下降，這表明無法結合這種脂質分子的p53蛋白變得不再穩定。

本研究的圖示（圖片來源：《Nature Cell Biology》）

　　這些積極成果也讓研究人員們進一步向未來進發。目前，他們正在尋找能夠抑制PIPKI-α的分子，它有望成為帶有p53突變的癌癥的治療方案。

　　“盡管p53是癌癥中最常突變的基因之一，我們仍然沒有一款能夠特異靶向p53的藥物，” Cryns教授說道：“我們發現的新型分子復合體指出了多條靶向降解p53的道路，這包括了阻止一種激酶和其他分子與p53結合。”

與p53結合的脂質分子（紅色）在細胞核內，綠色為細胞核膜，藍色為核內的DNA（圖片來源：Richard Anderson/ UW–MADISON）

　　最后，研究人員們還指出了這項研究的一個有趣之處：通常來看，脂質分子存在于細胞膜上。但在這項研究里，與p53結合的脂質分子卻跑到了細胞核里。也許，這是大自然給我們留下的抗癌好幫手。