上海巴斯德所揭示人類病原真菌在宿主腸道內共生新機制

　　6月1日，國際學術期刊PLOS Pathogens在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所陳昌斌課題組的最新研究成果Mitochondrial complex I bridges a connection between regulation of carbon flexibility and gastrointestinal commensalism in the human fungal pathogen Candida albicans。該項研究闡述了人類病原真菌白色念珠菌如何通過線粒體復合物I調控非發酵類碳源代謝促進菌絲生長、生物膜形成以及宿主腸道內共生的新機制。

　　近年來，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素和皮質類固醇激素的大量使用，導管、插管和器官移植等技術在臨床上的廣泛開展，以及各種疾病包括艾滋病、惡性腫瘤、惡性血液病、糖尿病和自身免疫病等的日益流行，病原真菌感染的發病率急劇上升，其中白色念珠菌(Candida albicans)感染占主導地位。這種常見的人類條件性致病真菌在健康人群中通常作為共生菌存在于人體粘膜表面（如咽部，胃腸道和泌尿生殖道）而不具有致病性，但是當人體免疫系統受到損害抑制或者正常菌群相互制約作用失調時，白色念珠菌能夠從共生菌轉變成致病菌，侵染人體幾乎所有器官而導致嚴重的念珠菌病，包括淺度感染（粘膜念珠菌病如鵝口瘡、口角炎、陰道炎等）和深度感染（內臟及中樞神經念珠菌病如敗血癥）。由于白色念珠菌粘附感染的復雜性、多重抗真菌藥物耐藥性以及抗真菌藥物的副作用，治療這種真菌的感染已經成為臨床上的一大難點。在中國白色念珠菌感染占所有真菌感染的81.59%，盡管有抗真菌藥物的治療，念珠菌菌血癥的病死率仍高達40%-80%，其中深部白色念珠菌感染病死率為68.9%。正是因為這種高致死率，研發新的預防和治療白色念珠菌感染的方法成為越來越迫切的任務。而研究白色念珠菌在宿主不同生境（niches）共生定植的分子機制，對于深入了解該菌由不致病的共生菌轉化成致病菌的病理發展過程具有重要意義。

　　與通常實驗室培養真菌使用葡萄糖之類的發酵類碳源不同，人體腸道內是一個葡萄糖極其貧乏的環境，腸道內微生物能夠獲得的碳源主要是非發酵類碳源，比如氨基酸、乳酸、甘油、N-乙酰葡糖胺及甘露醇等。因此，有效吸收利用非發酵類碳源對于白色念珠菌在宿主腸道內定植和共生極為重要，但是相關分子調控機制一直都不清楚。上海巴斯德所陳昌斌研究組研究助理黃新華、碩士研究生陳曉慶和何永明，首次發現了線粒體復合物I 在調控白色念珠菌感知及利用非發酵類碳源甘露醇方面的重要作用。研究結果發現，復合物I中編碼泛醌氧化還原酶的亞基（Nuo2）缺失導致該酶催化生成的NAD＋水平下降，結果造成NAD＋依賴的甘露醇脫氫酶活性被影響而抑制甘露醇向甘露糖的轉換。甘露糖介導的糖酵途徑關閉導致呼吸鏈電子傳遞受阻而產生大量的活性氧（Reactive Oxygen Species；ROS）。ROS生成導致甘露醇特異性的信號傳導途徑被激活，包括Hog1 MAPK 的磷酸化誘導以及轉錄因子Brg1表達下調。Brg1表達的下調抑制菌絲特異性基因如HWP1和ALS3等的轉錄表達，進而嚴重影響白色念珠菌菌絲生長和生物膜形成。進一步的小鼠體內感染實驗發現，線粒體復合物I功能缺失導致白色念珠菌腸道共生能力缺陷，而人為補充發酵類碳源葡萄糖能夠顯著改善復合物I突變株的腸道定植，充分說明白色念珠菌利用非發酵類碳源的能力對于其在宿主腸道環境的共生定植至關重要，而線粒體復合物I起到了關鍵的調控作用。

　　研究工作得到了中科院動物研究所研究員詹祥江、軍事醫學科學院微生物流行病研究所研究員周冬生、同濟大學醫學院附屬東方醫院檢驗科教授吳文娟、第二軍醫大學附屬長海醫院皮膚科教授吳建華的大力支持和協作。該項研究獲得國家自然科學基金委、中科院“百人計劃”、國家科技部項目及上海市自然科學基金等項目的經費支持。

線粒體復合物I通過調控非發酵類碳源利用促進白色念珠菌菌絲生長、生物膜形成以及宿主腸道內共生的分子機制模式圖