上海生科院發現組蛋白去乙酰化酶抑制劑抗腫瘤的重要機制

　　3月9日，國際學術期刊Oncogene 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所時玉舫研究組題為Histone deacetylase inhibitors prevent activation-induced cell death and promote anti-tumor immunity 的研究論文，揭示了組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACIs）通過抑制腫瘤浸潤T細胞凋亡，提高抗腫瘤免疫反應，能夠有效地抑制腫瘤生長。

　　組蛋白去乙酰化酶（Histone deacelytase, HDAC）是嚴格調控組蛋白以及非組蛋白類的蛋白質的去乙酰化過程的重要酶類。這種酶能夠將乙酰基從賴氨酸上移除，從而改變染色質和蛋白質的結構，進而調節許多重要的細胞活動，包括基因轉錄、信號轉導等。因此，組蛋白去乙酰化酶對保持乙酰化的穩態是非常重要的。它們的活性如果出現異常，就會導致基因表達等細胞活動的異常，而這種現象在各種疾病中都有所發現。正因為此，組蛋白去乙酰化酶的抑制劑（HDAC Inhibitors, HDACIs）最近幾年來被廣泛地研究，并且在包括神經退行性疾病、自體免疫性疾病、急性移植物抗宿主病等眾多疾病中被視為具有潛在的治療效果，更重要的是，其在腫瘤的治療中顯示了良好的效果。但是，對于HDACIs治療腫瘤的具體機制研究并不深入，導致其在臨床上的使用受到了極大的限制。

　　博士研究生曹楷等在研究員時玉舫的指導下，利用多種腫瘤模型，探討了HDACIs治療腫瘤的具體機制。前期研究發現，HDACIs對于腫瘤的治療作用是與免疫系統密切相關的，并且HDACIs被廣泛報道能夠影響免疫細胞的活性。由此，他們提出假設，HDACIs能夠通過影響腫瘤微環境中免疫細胞存活來發揮其腫瘤治療作用。研究發現，HDACIs的確能夠顯著增加腫瘤微環境中免疫細胞的數量和活性，導致免疫細胞分泌的抗腫瘤因子大量增加，發揮顯著的抗腫瘤作用。進一步研究發現，HDACIs是通過抑制由Fas-FasL通路介導的免疫細胞“激活誘導的細胞凋亡”（activation-induced cell death, AICD）過程來減少細胞死亡，從而增加免疫細胞數量。機制研究表明，HDACIs能夠通過抑制NFAT1-Egr2通路活性來抑制免疫細胞FasL分子的表達，從而抑制下游的凋亡信號激活。當免疫細胞缺失FasL表達時，HDACIs的腫瘤治療效果也隨之消失，腫瘤微環境中的免疫細胞數量也沒有明顯變化。因此，此項研究證明了HDACIs通過抑制FasL介導的免疫細胞凋亡來發揮抗腫瘤作用，為癌癥治療提供了新的思路和方向。

　　該研究得到了國家科技部、中國科學院戰略性先導科技專項、中國科學院知識創新工程重大項目、國家自然科學基金委的資助。