上海生科院發表“小膠質細胞入腦的死亡陷阱”研究專評

　　7月26日，國際學術期刊《發育細胞》（Developmental Cell）發表了中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所杜久林研究組題為A Death Trap for Microglia 的特邀專評文章，對在同一期Developmental Cell和最新一期Cell Reports上發表的兩項有關小膠質細胞（microglia）入腦機制的工作進行了點評和推薦。

　　小膠質細胞是中樞神經系統中唯一的免疫細胞，與外周的巨噬細胞（macrophage）一樣類屬造血起源的單核吞噬細胞。自從十年前發現正常大腦中未激活狀態（靜息態）的小膠質細胞并不“靜息”，而是高度動態地伸縮“觸手”來持續探索周圍環境后，小膠質細胞的研究工作如雨后春筍般涌現。越來越多的研究證據已使人們對這一特殊細胞類群的認識發生了顛覆性的變化：小膠質細胞不僅是中樞神經系統的免疫護衛，而且還參與調節大腦從發育到功能的很多生理過程；其功能異常與多種腦疾病的發生和發展息息相關。

　　值得注意的是，如此重要的小膠質細胞并不是由中樞神經系統的細胞分化產生的，而是起源于分布在卵黃的紅系/髓系祖細胞（erythromyeloid progenitors，EMPs），在胚胎形成期間從外周遷移入中樞神經系統。一直以來，由于研究手段的限制，對小膠質細胞如何入腦的機制一直不清楚。利用斑馬魚幼魚長時程非侵入性活體成像的優勢，香港科技大學教授溫子龍實驗室和德國海德堡歐洲分子生物學實驗室教授Peri課題組分別在最新一期的Developmental Cell和Cell Reports上獨立發表了兩項令人振奮的研究成果，揭示了發育早期腦內神經元的程序性凋亡（programmed cell death，PCD）是促使外周小膠質細胞前體細胞入腦的誘因。上調或下調腦內凋亡神經元的數量可以相應增加或降低進入腦內的小膠質細胞的數量（如圖）。研究進一步發現，凋亡細胞分泌的一種磷脂——溶血磷脂膽堿（lysophosphatidylcholine，LPC）很可能是凋亡神經元釋放出來吸引小膠質細胞前體細胞入腦的趨化因子。這兩項工作闡明了小膠質細胞入腦的機制，為了解神經免疫的最初建立提供了基礎；同時也揭示了程序性神經元凋亡這一看似不經濟的早期發育事件的“剩余價值”。

　　杜久林研究組以斑馬魚為動物模型，長期從事動物行為神經機制的研究，同時開拓神經-血管和神經-免疫的交叉研究。在神經-免疫方面，該研究組于2012年底在Developmental Cell上首次報道了靜息態小膠質細胞可動態調節神經元的活動（Li et al., Dev. Cell, 2012），被認為是揭示小膠質細胞生理功能的開創性工作，為研究神經-免疫系統的相互作用提供了新的視角，在國際同行中影響廣泛。該工作發表以來，被領域內幾乎所有重要綜述引用；在2013年底Neuron雜志25周年慶時，該工作被遴選為近年來該領域最具影響力的文章（排名第一）。

發育期神經元凋亡誘導小膠質細胞前體細胞入腦