乳酸通過H3K14la／KLF5途徑驅動糖尿病腎病的上皮間質轉化

　　糖尿病腎病(DKD)是糖尿病慢性微血管化最具破壞性的并發癥之一，具有較高的患病率和死亡率，腎纖維化是DKD發展為終末期腎病的重要因素。有研究報道，來源于上皮細胞的活化肌成纖維細胞明顯降低E-cadherin的表達，同時通過表達α-SMA和分泌纖維性膠原獲得間質特異性表型，從而引發纖維化反應。在上皮-間質轉化(EMT)過程中，腎小管上皮細胞喪失重吸收和分泌功能，同時腎實質結構遭到破壞，最終導致腎纖維化。靶向EMT可能是治療DKD的一種很有前途的策略，但潛在的分子機制仍然難以捉摸。

　　腎小管上皮細胞(tec)具有代謝靈活性。在糖毒性條件下，代謝從線粒體氧化代謝轉向糖酵解，支持TECs的增殖和分化，從而促進EMT的發生。糖酵解源性乳酸水平升高已在不同疾病中報道。最近的一項臨床研究表明，腎臟代謝紊亂導致乳酸生成升高，從而促進了DKD的發病機制，這表明尿乳酸水平升高可能是腎臟疾病進展中腎小管損傷和上皮應激的潛在生物標志物。

　　此外，乳酸可通過促進內皮-間充質轉化(EndoMT)誘發心肌梗死，加重心功能障礙。然而，乳酸在DKD的EMT中的功能在很大程度上仍未被探索。有報道稱乳酸在心臟纖維化中通過組蛋白乳酸化控制促纖維化基因的表達。因此，研究者假設乳酸可以通過促進組蛋白乳酸化來促進emt相關基因的轉錄，從而加速DKD過程。

　　KLF5是鋅指蛋白kruppel樣因子亞家族的一員，可調節細胞增殖，并參與多種疾病過程，特別是癌癥和心血管疾病。越來越多的證據支持KLF5通過調節成纖維細胞生長因子結合蛋白1 (FGF-BP1)的轉錄來驅動腫瘤的進展和轉移。此外，一些腎臟疾病模型的研究強烈表明，近端腎小管中KLF5的表達升高，不幸的是，這只揭示了它們的相關性。通過ChIP-seq和RNA-seq分析，研究者發現乳酸依賴性H3K14la促進了klf5的轉錄，但klf5在DKD調控中的詳細功能有待進一步研究。

　　近日，來自中國藥科大學中藥學院的研究者們在Redox Biol雜志上發表了題為“Lactate drives epithelial-mesenchymal transition in diabetic kidney disease via the H3K14la/KLF5 pathway”的文章，該研究證明了腎特異性敲低KLF5抑制EMT的發展并改善腎纖維化，表明乳酸促進腎纖維化的EMT進展，可能成為開發糖尿病腎病創新療法的潛在靶點。

　　尿乳酸水平高會增加糖尿病腎病患者進展的風險。然而，乳酸如何驅動DKD仍是未知數。上皮-間充質轉化(EMT)的特征是上皮細胞極性和細胞間粘附的喪失，以及間充質樣表型的獲得，被廣泛認為是DKD的關鍵因素。

　　在這項研究中，研究者發現衰老誘導的腎小管上皮細胞從氧化磷酸化(OXPHOS)向糖酵解轉變，從而導致腎乳酸水平升高。到乳酸水平與DKD纖維化水平呈正相關，這可能促進DKD中EMT的發生。研究者證明，降低乳酸水平可顯著延緩EMT進展，改善DKD患者腎小管纖維化。機制上，研究者觀察到乳酸增加了DKD中組蛋白H3賴氨酸14乳酸化(H3K14la)的水平。

　　ChIP-seq和RNA-seq結果顯示，組蛋白乳酸化通過促進KLF5的表達而促進了EMT過程。KLF5識別cdh1的啟動子并抑制其轉錄，從而加速DKD的EMT。此外，腎特異性敲低和KLF5的藥理學抑制可減少EMT的發展并減輕DKD纖維化。因此，本研究為DKD發病機制的表觀遺傳調控提供了更好的理解，并通過破壞乳酸驅動的H3K14la/KLF5通路為DKD提供了新的治療策略。

　　綜上所述，本研究首次證明了乳酸誘導H3K14la，從而通過激活KLF5的表達促進EMT，研究者確定了乳酸在促進腎功能障礙和加重DKD纖維化中的生物學功能，該發現將為DKD的代謝-表觀遺傳學理解提供重要補充。