人類白細胞抗原HLA與器官、骨髓移植（一）

   移植免疫與免疫遺傳有著密切的聯系，當今器官、骨髓移植的成活率大大提高主要歸功于（1)免疫遺傳學理論和技術的發展；（2)強有力的免疫抑制藥如環發孢素A（cyclosprinA,CsA)和FK506。

  （一)移植排斥反應的免疫機制

　　前已所述，移植排斥反應的本質是一種免疫應答，移植物細胞表面HLa I類和Ⅱ類抗原都是強移植抗原，體液免疫和細胞免疫都參與了對移植物的排斥反應（圖6-23)。移植排斥反應可分為三個階段。

　　（1)致敏階段：移植和抗原激發受者的免疫應作主要通過兩個形式。①移植物釋放出可溶性抗原或脫落的細胞碎片，隨淋巴或血液到鄰近或遠處的淋巴組織，經過受者的抗原提呈細胞處理后，刺激并活化受者的免疫活性細胞。②受者外周血循環中的免疫細胞流經移植物時可接受移植物細胞表面移植抗原的刺激而致敏，被致敏的淋巴細胞在局部或再循環到淋巴組織中增殖。Ⅱ類抗在主要來自未能灌洗干凈臟器（腎、心)中微循環中B細胞等（又稱過路細胞passenger cells)以及皮膚上皮細胞。I類抗原存在更為廣泛。

　　（2)增殖反應階段：供體和移植抗原刺激受體的Th細胞發生增殖，并產生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IFN-γ等多種細胞因子，為B細胞和殺傷性T細胞前體（CTLp)增殖和分化提供條件，并促進Mφ和NK細胞的殺傷功能。HLA-I類抗原和Ⅱ類的DR、DQ抗原經巨噬細胞處理后分別刺激CTLp和B細胞，分化為效應CTL和抗體產生細胞，后者產生IgG、IgM等抗體。

　　（3)效應階段：針對移植抗原的抗體通過抗體介導的細胞依賴的細胞毒作用（ADCC)或補體信賴的細胞毒作用（CDC),直接殺傷移植物細胞；CTL發揮細胞介導的溶細胞作用（CML);此外，MAF、IFN-γ和IL-2等細胞因子活化后的巨噬細胞、NK細胞可直接殺傷靶細胞。

　　[環孢菌素A與FK506免疫抑制劑的抗移植排斥反應的機理]環孢菌素A（cyclosporin A,CsA)是由11個氨基酸組成的環狀分子 ，分子量1203，70年代初由Sandoz公司從真菌中發現。80年代日本Fujisawa公司發現的FK506為大環內酯抗生素，分子量228。CsA和FK506免疫抑制作用十分相似，其機理主要是T細胞活化過程中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等基因的轉錄，抑制細胞因子合成，降低IL-2R和轉鐵蛋白的表達，抑制B細胞針對胸腺依賴抗原的抗體形成。CsA和FK506分別與作用靶細胞內環親和素和FK506結合蛋白（FK506binding protein,FKBP)結合形成復合體，這類復合體的靶分子為一種稱之為Calcineurin Ca2+/鈣調蛋白依賴性的Ser/Ther磷酯酶，使Calcineurim磷酯酶活性受到抑制，阻止活化T細胞核子（neulear factor of activated T cells,NFATC)的去磷酸化，從而阻止了NFATC向細胞核內轉移，影響IL-2等基因的轉錄。

　　（二)腎臟移植和異基因骨髓移植（allo-BMT)已使數以萬計的腎功能衰竭患者以及急性白血病、慢性粒細胞白血病、重癥再生障礙性貧血、重癥聯合免疫缺陷（SCID)等患者獲得新生。器官和骨髓移植的存活率與供體和受體之間的組織配型密切相關，除ABO血型相符外，HLA要相同或盡可能相近。HLAⅡ類基因的相合對于避免和減輕GVHR和腎臟等移植器官的長期存活非常重要。這是因為供者和受者HLA-Ⅱ類抗原相合或相合較好，受者的Th細胞不發生或只發生輕度活化的增殖，產生細胞因子的量不足于誘導B細胞和CTL的增殖和分化。因此在HLA-Ⅱ類抗原相合前提下，有時即使I類抗原不相合，受體不會發生明顯的針對移植抗原的抗體應答和Tc的殺作用。醫

  1.腎臟移植　1954年Murray第一次施行同卵雙生姐妹之間的腎移植獲得長期存活；1959年Murray在美國和Hambrager在法國各自第一次為異卵雙生同胞間施行腎移植獲得長期存活；1962年第一次用尸體腎進行人的異體移植獲得長期存活。我國腎移植首次報道于1974年。由于分型技術和外科技術的改進，免疫抑制藥物的應用以及術說輸供體血，移植腎成功能率和患者存活率穩步升高。

　　Vredevoe(1965)報千了供者與受者間淋巴細胞抗原相容性程度與腎移植物的存活率有關。存活率由高到低的順序是，同卵雙生>同胞>親子>無親緣關系（表6-20)。在腎臟移植史的初期，主要檢測HLA-A、B位點的抗原，以后有采用MLR配型檢測D位點。由于DR與D抗原相關性很好，而且DR抗原可用血清學方法加以檢測，故從1980年以來多采用檢測DR抗原。Van Rood(1980)發表的歐洲移植中心的尸體腎移植HLA-A、B和DR位點抗原全部相符時，1年移植腎存活率高達89%，在HLA-DR相符而A、B有一個位點不符時，1年移植腎存活率仍高達89%，相反，如HLA-A、B位點完全相符而HLA-DR有一個不相符時移植腎1年存活率下降到70%。目前傾向于DR和B位點抗原同時檢測。

表6-20　供受者HLA配型與腎移植存活率（%)的關系（舉例)

　　至于尸體腎移植，在11次IHW上，Terasaki作為“用于腎移植的HLA表型匹配”的專題報告，認為簡單計算HLA特異性或錯配對判斷尸體供腎移植成功與否意義不大。但對HLA特異性氨基酸序列分析的新知識使我們有可能尋找更具免疫原性的表位，已發現“ 構象表位”（conformational epitopes)對移植物的長期存活具有重要作用。