全新表觀遺傳分子助力口頜面自身免疫疾病診治

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近日，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院（以下簡稱“九院”）口腔外科鄭凌艷課題組聯合口腔微生態與系統性疾病實驗室，原創性地挖掘了介導免疫細胞糖代謝重編程的全新表觀遺傳分子，為口頜面自身免疫疾病診治提供了新思路，相關研究發表于《細胞代謝》。

圖片來源于《細胞代謝》

自身免疫疾病是由免疫細胞自發性激活導致的一大類疾病，部分典型的自身免疫疾病均存在一系列口頜面癥狀，如舍格倫綜合征（Sjogren’ Syndrome，SS）、系統性紅斑狼瘡和自免疫性周圍神經炎等。

在九院樣本庫項目指導下，研究團隊構建了較大規模的SS患者臨床樣本庫，收集相關數據。團隊比對了SS患者外周血中各類淋巴細胞亞型的表觀遺傳分子表達，發現組蛋白乙酰轉移酶6A（KAT6A）的表觀遺傳分子與CD4+T細胞的浸潤密切相關。

為此，研究人員構建了KAT6A特異性敲除的轉基因小鼠，發現KAT6A的缺失會抑制CD4+T細胞的過度增殖和異常分化，并在一定程度上緩解了自身免疫性組織器官損傷。細胞層面，RNA-seq、靶向代謝組學、C13同位素代謝流檢測等的結果表明，KAT6A主要影響了CD4+T細胞的糖代謝，進而調控細胞的免疫應答。分子機制上，團隊利用ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq進行多組學聯合分析，發現KAT6A影響了多個糖代謝基因啟動子H3K9ac和H3K27ac的組蛋白乙酰化豐度，從而決定相關基因的轉錄活性。此外，團隊使用KAT6A的小分子抑制劑，對數個自身免疫疾病模型進行干預，在動物模型中探討了相關靶向治療的潛在應用價值。