系統性紅斑狼瘡病因尚不清楚，可能與多種因素有關。包括遺傳因素、感染、激素水平、環境因素、藥物等。
關于SLE的發病機理研究頗多，下列結果均證實該病屬體內免疫功能障礙的自身免疫性疾病。
一、SLE患者可查到多種自身抗體如抗核抗體，抗單鏈、雙鏈DNa抗體，抗組蛋白抗體，抗RNP抗體，抗Sm抗體等。以上均屬抗細胞核物質(抗原)的抗體。其他尚有抗細胞漿抗原抗體，如抗核糖體抗體，抗血細胞表面抗原的抗體，如抗淋巴細胞毒抗體，抗紅細胞抗體，抗血小板抗體等。
二、SLE主要是一種免疫復合物病這是引起組織損傷的主要機理。在70%患者有或無皮疹的皮膚中能查到免疫復合物沉積。多臟器的損傷也多是免疫復合物沉積于血管壁后引起。在胸水、心包積液、滑液、腦脊液和血液中均能查到免疫復合物。免疫復合物最主要是由DNA和抗DNA抗體形成。
三、免疫調節障礙在SLE中表現突出大量自身抗體產生和丙種球蛋白升高，說明B細胞高度增殖活躍。T淋巴細胞絕對量雖減少，但T輔助細胞百分比常減少，而T抑制細胞百分比增加，使T4+/T8+比例失調。近年研究發現，白細胞介素Ⅰ、白細胞介素Ⅱ在SLE中皆減少，alpha；-干擾素增多而r干擾素減少或增多。SLE是一種異質性疾病，不同患者的免疫異常可能不盡相同。