診斷：首先應肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現象、關節痛，肝、脾、淋巴結腫大及周圍性神經炎等表現，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進一步作出分型；結合臨床及化驗查明病因，再作出原發性和繼發性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應結合實驗室檢查結果及腎活檢情況診斷本病。
實驗室檢查：
1.血清蛋白電泳γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風濕因子陽性，C3降低及血沉增快。
2.冷球蛋白測定根據冷球蛋白在4℃沉淀，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測定管置4℃冰箱中，對照管置37℃暖箱中，置72h，測定管出現沉淀而對照管無沉淀為陽性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測定。