腦分水嶺梗死的病因不甚明了，以下因素可能與腦分水嶺腦梗死有關，如發作性低血壓、頸動脈狹窄或閉塞、血管微栓塞、低氧血癥、紅細胞增多癥、血小板功能異常等，尤其是發作性低血壓、頸動脈狹窄或閉塞和血管微栓塞更為重要，可能是主要致病因素。
1、低血壓
腦血液循環是體循環的一部分，而腦分水嶺區距心臟最遠，最易受體循環血壓或有效循環血量的影響。腦是神經系統的高級中樞，其代謝活動特別旺盛，對能量需求最高，而且腦組織幾乎無氧和葡萄糖的貯備，能量完全由循環血流連續供應。當循環血壓下降或循環血量突然減少，例如服用降壓藥物劑量過大或不合適時，容易導致血壓短時間內下降，當達到一定程度、持續一定時間，尤其是兩大腦動脈交界區域極易缺血，即出現腦組織缺血性壞死，其基礎病因有心肌缺血、心律失常、直立性低血壓發作、過分降壓治療及糖尿病并發自主神經功能障礙等。腦CT掃描或腦MRI檢查表現為在分水嶺樣梗塞灶。
2、頸動脈狹窄或閉塞
動脈粥樣硬化等原因可導致頸動脈狹窄或閉塞，多數病變發生在頸內動脈起始部，當狹窄達正常管腔的50%以上時，血管遠端的壓力受到影響，在此基礎上存在血流動力學紊亂及不健全的側支循環容易導致腦分水嶺梗死發生。
3、血管微栓塞
栓來源于心臟附壁血栓、大動脈粥樣硬化、血小板栓子、膽固醇結晶、脂肪栓子、癌瘤栓子等，可選擇性地進入腦表面動脈，造成分水嶺區終末血管缺血，持續一定的時間和達到一定的程度時，可導致腦分水嶺梗死發生。
4、心臟疾患和血流變學變化
疾病可造成的腦灌注壓降低或附壁血栓選擇性進入分水嶺區終血管，導致腦分水嶺梗死。血流變學變化亦在腦分水嶺梗死中起著重要作用，主要是血黏度及血細胞比容增高均易致腦分水嶺梗死。
5、后交通動脈的解剖變異
后交通動脈連接頸內動脈與椎-基底動脈，是Willis環前后半環的通路，一側頸內動脈閉塞后，患者腦灌注依賴來源于另一側的側支血流，主要通過Willis環動脈完成。據報道，如同側后交通動脈直徑≥1mm，則可保護腦灌注，避免發生腦分水嶺梗死，如同側后交通動脈直徑<1mm或缺如，容易發生腦分水嶺梗死。
6、腦動脈粥樣硬化
腦動脈粥樣硬化一般發生較遲，在40歲以后才出現斑塊。病變以Willis環和大腦中動脈最顯著。據近年來報道，頸內動脈起始部及顱內部的粥樣硬化病變相當常見，可有不同程度的管腔狹窄、斑塊內出血、潰瘍及附壁血栓形成。由于腦動脈管腔狹窄，腦組織因長期供血不足，容易發生腦萎縮。嚴重的腦動脈粥樣硬化使管腔高度狹窄，致使腦供血不足，尤其是在分水嶺區更為明顯。
7、其他病因
①血脂增高：高膽固醇血癥，高三酰甘油血癥，容易導致腦動脈粥樣硬化、血液黏度增加，導致腦梗死形成。
②糖尿病：糖尿病不僅引起微血管病變，也可以引起大血管病變，這些改變導致動脈粥樣硬化和微循環障礙，脂蛋白代謝異常，免疫異常和平滑肌受損，從而促發缺血性腦血管病。