北京大學NatureMedicine發布程序性壞死新發現

　　來自北京大學的研究人員證實，CaMKII作為RIP3的底物介導了缺血及氧化應激介導的心肌程序性壞死（necroptosis）。這一研究發現發布在1月4日的《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上。

　　北京大學分子醫學研究所所長肖瑞平（Rui-Ping Xiao）教授及張巖（Yan Zhang）博士是這篇論文的共同通訊作者。肖瑞平教授自80年代末開始研究心臟β腎上腺素受體亞型（β-AR）信號傳導，20年科研求索之旅中，系統地研究了心肌細胞β-AR的信號轉導機制及其生理學、病理學意義，取得了一系列重要成果。迄今已在國際一流學術刊物上發表論文100余篇，引用4500次以上。

　　在細胞的生命周期中，死亡是一個不可避免而又極其重要的環節。細胞死亡不僅是所有細胞的最終命運，而且它如同細胞分裂、增殖一樣，在整個機體的生長、發育中也具有不可替代的作用。傳統上，人們將細胞死亡分為壞死（即一種由劇烈損傷導致的細胞被動死亡）和凋亡（即一種可調控的程序性細胞死亡）。然而，隨著對細胞死亡機制的深入研究，越來越多的證據支持細胞的死亡方式遠不止這兩類。近年來，像自噬、脹亡（oncosis）、類凋亡（paraptosis）等多種新的細胞死亡方式被不斷發現和報道出來。

　　程序性壞死又稱壞死性凋亡，是近年來發現的一種由死亡受體介導的caspases非依賴性細胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情況下發生，具有壞死細胞的形態學特征。程序性壞死同細胞凋亡一樣受細胞內信號因子的周密調節，受體相互作用蛋白激酶1（RIP1）和受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）是其關鍵的調控因子。研究發現，程序性壞死與凋亡在一些嚴重的心臟病理狀況下，包括心肌梗死、缺血再灌注損傷及心力衰竭中發揮至關重要的作用。盡管目前已明確定義了相關的凋亡信號，對于心肌細胞程序性壞死的潛在分子機制卻仍不是很清楚（延伸閱讀：NIBS王曉東PNAS再發程序性壞死新成果 ）。

　　CaMKII是一種在機體內廣泛表達的多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其家族包括α、β、γ、δ四種亞基，分別命名為CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIIγ和CaMKIIδ，人類和其他哺乳動物CaMKII有多種剪接變異體。當心肌細胞內游離Ca2+增加，CaMKII通過結合Ca2+/CaM復合物被激活。CaMKII一旦被激活，可不受Ca2+濃度影響，通過自身磷酸化及氧化作用維持活性。最近研究表明，心肌CaMKII與心臟功能衰退密切相關。

　　在這篇新文章中研究人員證實，除了凋亡和炎癥，RIP3通過激活CaMKII而非已確立的RIP3伙伴蛋白RIP1和MLKL觸發了心肌程序性壞死。在小鼠中，RIP3缺陷或CaMKII抑制可以改善缺血再灌注或阿霉素（doxorubicin）處理誘導的心肌程序性壞死及心力衰竭。他們證實RIP3通過磷酸化和/或氧化作用誘導CaMKII激活，觸發了線粒體通透性轉換孔開放和心肌程序性壞死。

　　這些研究結果證實了CaMKII是RIP3的一個新底物，并揭示出了一條RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性壞死信號通路，這為缺血及氧化應激誘導的心肌損傷和心力衰竭提供了一個有前景的治療靶點。