臨床上多種因素包括創傷、炎癥反應、凝血因子消耗、纖溶異常、血液稀釋、應用抗凝藥物、低體溫等常影響圍手術期病人的出凝血功能，導致臨床難以控制的出血、血栓形成以及繼發器官功能障礙的發生，嚴重影響圍手術期病人的預后。正確識別不同類型的出凝血功能障礙并給予積極的治療，對圍手術期病人的管理至關重要。普通外科常見圍手術期出凝血功能障礙主要包括嚴重創傷和（或）大量輸血所致創傷性凝血病（trauma-induced
coagulopathy，TIC）（稀釋性凝血病），以及嚴重感染所致消耗性凝血病。
1、 TIC
TIC 是指在嚴重創傷或大手術打擊下，機體出現以凝血功能障礙為主要表現的臨床病征。全球每年約有10%的死亡源于創傷，其中創傷性失血所引起的死亡占30%～40%，而在創傷后24 h 內死亡病人中失血因素所占比例超過50%。
1.1
發病機制創傷性凝血病與創傷的范圍及嚴重程度直接相關，其發病機制具有多源性。6
種臨床常見情況可作為驅動因素參與創傷性凝血病的發病過程，包括組織損傷、休克或低灌注、血液稀釋、低體溫、酸中毒以及炎癥反應，其中休克、酸中毒以及低體溫形成所謂“死亡三角”，能夠進一步惡化凝血功能障礙，臨床需給予高度重視。TIC
沒有全身廣泛的微血管內血栓形成以及繼發的凝血因子消耗，這一點是其區別于彌漫性血管內凝血（DIC）之處。造成TIC 凝血功能障礙主要源于3
個方面。
（1）創傷大出血所導致的凝血因子及血小板的丟失造成“丟失性凝血病”。通常認為24
h 內失血量達全身血容量的1 倍以上，或3 h 內失血量達全身血容量50%，或出血速度達150mL/min 或1.5
mL/（min·kg）持續20 min，即被認為是大量失血。由于失血所致凝血因子和血小板的丟失未能得到及時補充因而造成TIC 的發生。
（2）創傷失血病人接受液體輸注時造成內源性促凝因子的稀釋導致稀釋性凝血病，加重凝血功能的障礙。嚴重創傷病人接受3000
mL以上液體輸注，且膠體液與晶體液的比例≤1∶2，是創傷病人發生凝血功能障礙的獨立危險因素。除稀釋作用外，晶體液還可加重組織水腫、影響微循環血流，從而影響凝血功能。大量應用生理鹽水可造成稀釋性酸中毒，影響凝血酶生成以及纖維蛋白聚集。高滲鹽水雖能快速穩定循環系統并減輕組織水腫，但卻能抑制血小板功能從而影響凝血功能。明膠雖無應用劑量的限制，但也可使纖維蛋白聚集受到抑制。羥乙基淀粉能夠包被血小板，阻斷纖維蛋白原受體，引起纖維蛋白聚集障礙從而加重出血傾向。因此，臨床上針對嚴重創傷病人進行液體復蘇時應謹慎選擇所輸注液體種類，以免加重病人的凝血功能障礙。
（3）創傷組織釋放的組織因子能夠引起局部凝血系統活化，造成凝血因子消耗以及血小板降低，引發消耗性凝血病。低體溫、酸中毒、貧血、離子紊亂能夠進一步加重上述復雜的凝血異常網絡，共同促使TIC 的發生。
1.2
臨床診斷及監測嚴重創傷伴有大量失血的病人，如凝血酶原時間（PT）＞18 s、活化部分凝血酶原時間（APTT）＞60
s、凝血酶時間（TT）＞15
s，即認為存在TIC。目前，臨床上對于凝血功能監測指標主要包括PT、APTT、TT、纖維蛋白原、血小板計數、D-二聚體、纖維蛋白降解產物（FDP）等。但這些指標的實驗室檢查通常需要30～60min，不能及時反映活動性出血病人的真實狀況。同時，這些指標只能反映凝血初始階段的功能，不能提供血小板功能、血栓強度以及纖溶活性等信息。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是一種床邊即時的用以評估凝血過程中全血黏彈性特征的檢測方法，在凝血病的識別以及指導輸血治療等方面均優于血漿常規凝血功能試驗。目前，對于TIC
病人推薦應用TEG 來判斷病人的凝血功能狀態，并指導相關血液制品的輸注。
1.3 治療策略對于創傷性大失血病人應在最短時間內首要依據損傷控制性原則積極控制活動性出血，并輸注血液制品及補充凝血因子。
（1）紅細胞 2010
年歐洲嚴重創傷出血處理指南（以下簡稱歐洲指南）推薦將血紅蛋白維持在70～90 g/L。對合并創傷性腦損傷（traumatic brain
injury，TBI）的病人，建議將血紅蛋白維持在100 g/L 左右，能夠改善病人大腦的氧供。
（2）新鮮冰凍血漿（FFP）歐洲指南推薦對于創傷大出血病人應早期應用FFP治療，初始劑量為10～15
mL/kg，追加劑量取決于凝血功能監測以及其他血制品的輸注量。研究顯示，提高FFP∶RBC的輸注比例至1∶1
對于創傷大出血的病人可能有益。但大量輸注FFP不可避免會引起容量擴張，對于伴有心功能不全或肝腎功能障礙的病人需謹慎。另外，輸注FFP也會增加病人發生院內獲得性感染、呼吸功能障礙［包括輸血相關急性肺損傷（TRALI）的比率。
（3）血小板歐洲指南推薦輸注和維持血小板的目標是≥50×109/L。對于發生DIC或纖溶亢進而導致纖維蛋白降解產物增加的病人，其血小板功能將受到損害，主張維持血小板在75×109/L。對于合并TBI
的大出血病人，提高血小板的輸注比例可能降低病人30 d 病死率，因此，建議對該類病人應維持血小板在100×109/L 以上。
（4）纖維蛋白原纖維蛋白是凝血過程中的關鍵環節，與大出血相關的凝血病通常存在低纖維蛋白原血癥。纖維蛋白原應至少維持在1
g/L 以上，否則難以達到止血效果。歐洲指南推薦，活動性出血病人如纖維蛋白原低于1.5～2.0 g/L
或TEG顯示功能性纖維蛋白原缺乏，應輸注濃縮纖維蛋白原3～4 g 或冷沉淀50 mg/kg，并根據實驗室檢測或TEG結果指導再次用量。
（5）凝血酶原復合物凝血酶原復合物含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。當大失血病人凝血酶原活動度<30%時需輸注凝血酶原復合物。但應避免同時輸注抗凝血酶（AT），以免發生血栓栓塞。
（6）重組活化Ⅶ因子（rFⅦa）生理情況下，活化凝血因子Ⅶ（FⅦa）與血管損傷局部表達的組織因子結合，啟動正常的凝血過程，并激活損傷局部的血小板。藥理劑量下，rFⅦa
可在血管損傷局部活化的血小板表面直接激活FⅩ，誘導生成大量的凝血酶，加速凝血級聯反應，促使穩定血凝塊的形成，發揮有效止血作用。近年大量創傷或手術相關的難治性出血病人應用rFⅦa
均取得了較好的療效。對于嚴重出血的病人，在其自身凝血功能尚未嚴重紊亂時盡早使用rFⅦa
才能發揮良好的止血效果。足夠的血小板和纖維蛋白原是rFⅦa
發揮作用所必需的，因此，只有在外科止血，且應用血液制品維持紅細胞壓積>24%、血小板>50×109/L 和纖維蛋白原在1.5～2.0
g/L 時方可應用rFⅦa。此外，低體溫和酸中毒能降低rFⅦa
的療效，尤其是pH值<7.2時需及時糾正后方可應用rFⅦa。如病人存在纖溶亢進，在應用rFⅦa 前應給予抗纖溶治療。對于rFⅦa
的應用劑量目前尚無統一意見。歐洲指南中rFⅦa 的推薦劑量是在病人輸注8 單位紅細胞后首次給藥200 μg/kg，之后第1、3
小時分別給予100 μg/kg；而以色列指南推薦初始劑量120μg/kg（100～140 μg/kg），之后根據需要給予第2
次和第3次劑量。盡管理論上rFⅦa 存在過度激活凝血系統引起血栓栓塞事件（thromboembolic events，TEE）的風險，但在TIC
的治療中很少發生TEE。對于老年、有明確血栓栓塞風險（如近期有深靜脈血栓或心肌梗死）、正在使用凝血酶原復合物以及可能存在血栓傾向的病人，應用rFⅦa
時需謹慎。
2 、消耗性凝血病
消耗性凝血病，即彌散性血管內凝血（disseminated intravascular
coagulation，DIC），是由不同病因所致的血管內凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性綜合征。其可來自或引起微血管體系損傷，若損傷嚴重可導致多系統器官功能衰竭。常見能夠引發DIC
的基礎疾病包括產科急癥、膿毒癥、顱腦損傷、肺挫裂傷等，其中造成圍手術期病人發生DIC 的最常見原因是膿毒癥，常被稱為膿毒癥性DIC。
2.1
發病機制 DIC的發生受多個同時存在的機制共同影響。膿毒癥誘發組織因子大量生成，進而介導凝血酶的過度生成，促使微血管內血栓形成。膿毒癥時，由于炎癥與凝血的交互作用，使得體內生理抗凝機制包括抗凝血酶Ⅲ（antithromin
Ⅲ，ATⅢ）、蛋白C系統以及組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathwayinhibitor
，TFPI）功能異常，進一步加劇了凝血酶的生成并最終導致纖維蛋白的沉積。在膿毒癥誘導體內促凝機制高度異常造成廣泛微血管內血栓形成的同時，纖溶系統的功能也是完全抑制的。這種抑制主要是通過血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen
activation inhibitor-1，PAI-1）持續性增高，導致纖維蛋白不能被充分降解，最終引起微血管內血栓形成。
另一方面，在缺血、缺氧、內毒素、抗原抗體復合物、酸中毒等因素作用下，血管內皮細胞受到不同程度的損傷，包括血管性血友病因子（vWF）合成釋放增加、血小板活化因子（PAF）釋放、組織因子（TF）表達、PAI
分泌以及血管壁結構破壞等，進一步誘導凝血系統活化，促使DIC發生。
2.2 臨床表現不同的膿毒癥病人其凝血系統功能障礙的程度不一，輕者表現為亞臨床的凝血系統活化（血液高凝狀態），重者則表現為全身凝血系統活化，大量凝血酶及纖維蛋白形成，最終導致血小板及凝血因子的消耗以及DIC 的發生。而DIC 的臨床表現差異很大，從無任何癥狀而僅有實驗室檢查異常，到出血、血栓形成、器官功能障礙、微血管病性溶血性貧血都可能發生，而且，出血和血栓形成可以在同一個病人身上同時存在。膿毒癥DIC常表現為廣泛的微血管內血栓形成以及繼發的器官功能損傷。在金黃色葡萄球菌誘導的膿毒癥動物模型肺臟、肝臟以及腎臟微血管中均可見到纖維蛋白沉積、透明膜形成以及微血栓的存在，進一步證明了膿毒癥存在血液高凝狀態以及廣泛性微血管內血栓形成的情況。
2.3
臨床診斷由于DIC 臨床表現缺乏特異性，常與基礎疾病的表現重疊，因此，目前并沒有特異性的指標可以確診DIC。臨床常用的DIC
凝血功能檢查可見凝血時間延長，血小板降低，D-二聚體及FDP增高等，但各種指標的敏感性和特異性差別較大。因此，近年多個學術組織提出了不同的DIC
診斷評分標準，用以幫助臨床醫生綜合判斷病人的凝血功能狀態。目前，較為常用的DIC 評分標準包括ISTH以及JAAM標準。
2.4
治療對于膿毒癥性DIC
治療的關鍵，首先是積極有效去除感染病灶，包括手術引流以及應用適宜的抗感染藥物控制感染。其次是早期識別膿毒癥所導致的病人血液高凝狀態并給予積極的抗凝治療，以阻斷微血栓的形成從而扭轉DIC進程。針對膿毒癥病人凝血功能紊亂的不同機制，可用于膿毒癥抗凝治療的藥物主要包括普通肝素、活化蛋白C（APC）、ATⅢ、TFPI、血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）等。但是由于膿毒癥病人的基礎狀態差異巨大，各種針對膿毒癥病人抗凝治療的研究結果也存在較大差異，尚無統一的結論。
（1）普通肝素肝素可以抑制多種凝血因子及凝血酶的活性，促使血管內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），發揮促纖溶活性、抗血小板聚集以及誘導TFPI
活性拮抗TF 作用，從而發揮很強的抗凝作用。目前，對于肝素治療膿毒癥DIC的相關基礎與臨床研究以及用藥劑量等尚無統一定論。對于APACHE
Ⅱ評分>29 分的感染性休克病人早期應用肝素治療能夠降低病人28 d
病死率。但HETRASE研究中并未發現肝素對膿毒癥病人病死率改善的作用，可能與其病人病情較輕有關。薈萃分析發現，無論接受單細菌或脂多糖（LPS）刺激還是采用外科手術方式建立的膿毒癥動物模型，給予肝素治療后均可改善動物的病死率，并且能夠降低增高的炎癥因子水平以及膿毒癥相關肺損傷的嚴重程度。
（2）
APC 由于蛋白C系統功能異常是膿毒癥DIC 發病機制中的重要環節，使得應用APC治療膿毒癥DIC 成為可能。2001
年PROWESS研究顯示APC能夠降低膿毒癥病人的病死率，為膿毒癥的治療開辟了新的途徑，并因此將APC
納入了膿毒癥治療指南。但隨后的ADDRESS 研究和PROWESS-SHOCK研究卻未見到病死率的改善，相反應用APC
治療會明顯增加病人發生出血的風險。因此，2008 年及2012 年嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南不再推薦應用APC
治療膿毒癥DIC。但回顧分析2005—2008年曾經接受過APC治療的膿毒癥病人，發現在診斷膿毒癥24 h 內接受APC
治療病人的死亡風險明顯低于24 h 后接受治療的病人，同時存在2
個以上器官功能障礙的膿毒癥病人接受APC治療其死亡風險會明顯降低，提示對于病情嚴重的膿毒癥病人早期應用APC
治療可能會使病人受益。因此，我們不能簡單否定APC對于膿毒癥DIC 病人的治療效果，而是應該進一步尋找恰當的應用時機以及可能受益的病人。
（3）
AT 作為生理抗凝機制之一的AT在膿毒癥DIC 時也存在功能異常，但2001年KyberSept
研究應用大劑量AT治療嚴重膿毒癥病人卻未見到病死率的明顯改善，使得AT用于膿毒癥病人的治療受到質疑。近年研究發現膿毒癥病人基礎的AT
水平越低，其接受AT 治療的益處越大。對存在明確膿毒癥DIC 的病人給予AT 1500～3000 IU 治療3～5 d
能夠明顯提高病人的生存率。此外，AT還能減輕內毒素血癥所致的炎癥反應，改善微循環灌注水平，使之成為可能對膿毒癥病人有益的治療手段。
（4）
TFPI TFPI 主要抑制TF 和FⅦa 復合物的活性從而發揮抗凝作用。膿毒癥病人血漿TFPI
水平明顯降低，與膿毒癥凝血系統功能障礙相關，因此，外源補充TFPI 可能對膿毒癥病人有益。但2003 年OPTIMIST
研究對嚴重膿毒癥病人應用TFPI 治療，結果顯示，無論病人的基礎凝血功能如何，TFPI
并不能改善病死率。同樣，在嚴重社區獲得性肺炎病中也未發現TFPI 對病死率的改善作用。相反，在肺炎球菌肺炎的動物模型中卻發現TFPI
具有抗凝、抗炎癥以及促進細菌清除的作用。因此，有關TFPI 治療膿毒癥的效果尚需進一步驗證。
（5）
TM TM是存在于內皮細胞表面與凝血酶結合的抗凝輔因子，通過APC和凝血酶激活的纖溶抑制物（thromb inactivatable
fibrinolysis inhibitor，TAFI）活化，發揮對抗血栓形成、纖溶、炎癥反應和細胞凋亡的保護作用。Kawano等對35
例接受重組人血栓調節蛋白（rhTM）治療的DIC病人進行了回顧性分析發現，60% DIC 病人在接受rhTM 治療的第7 d 得到緩解，28 d
存活率為80%，提示rhTM 是治療DIC 的有效、安全、可行的方法。2006—2011 年，日本3 個醫院針應用rhTM 治療膿毒癥DIC
病人，降低了病死率，并縮短病人機械通氣時間、應用血管活性藥物時間以及住ICU 時間。但2013 年來自全球17 個國家的233 個ICU
參與的應用rhTM治療膿毒癥合并DIC病人的RCT研究顯示，其并無降低病死率以及器官功能保護的作用。因此，rhTM對膿毒癥DIC病人的治療作用尚須進一步評價。
圍手術期病人的出凝血功能障礙影響因素頗多，需要臨床醫生根據疾病的病理生理過程、臨床表現以及恰當的實驗室檢查結果給予綜合評估判斷。針對TIC
強調早期按比例積極補充各種凝血因子，避免過多輸注晶體溶液；而對于膿毒癥DIC，在充分外科引流及有效抗感染治療的基礎上，早期給予恰當的抗凝治療，能夠從根本上糾正膿毒癥病人的凝血功能障礙，使病人得到有效的救治。