基因療法在重塑脊髓性肌萎縮等遺傳病治療方面的新藥

　　近日，諾華制藥公司旗下AveXis宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準Zolgensma(onasemnogene abeparvovecv-xioi)用于治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥(SMA)患兒，患者存活運動神經元1 (SMN1)基因存在雙等位基因突變。

　　Zolgensma旨在通過提供人類SMN基因的功能副本，通過單次靜脈注射(IV)持續的SMN蛋白表達來阻止疾病的進展，從而解決SMA的遺傳根源。值得注意的是，Zolgensma是FDA批準的第一個也是唯一一個治療SMA的基因療法，包括那些診斷為未出現癥狀的患者。

　　諾華首席執行官Vas Narasimhan表示：“Zolgensma的批準證明了基因療法在重塑脊髓性肌萎縮等危及生命的遺傳病治療方面可以產生革命性的影響。我們相信，Zolgensma可以為受這種毀滅性疾病影響的兒童和家庭創造一生的機會。”

　　AveXis總裁Dave Lennon表示：“我們感謝那些堅持不懈的研究人員、合作伙伴和家庭，他們參與了Zolgensma的臨床試驗，幫助我們實現了這一不可思議的里程碑。我們很自豪能將這種一次性的基因療法帶給患有SMA的兒童患者，并繼續致力于推進Zolgensma背后的科學，以改造SMA以及其他罕見的基因疾病。”

　　脊髓性肌萎縮癥(SMA)

　　脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種表現為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。該疾病發病率在1/8000至1/11000之間。從發病機制來看，該疾病是由SMN1基因突變引起的，該突變阻斷了運動神經元存活蛋白(SMN)的產生，而SMN蛋白是大腦向肌肉傳遞運動信號所必需的蛋白。患者不僅表現為肌肉無力和消瘦，通常還存在運動、呼吸和吞咽障礙等。

　　除了SMN1基因外，人體內還有與之類似的SMN2基因。SMN2產生的SMN蛋白大部分是無功能的，不能彌補SMN1突變引起的SMN蛋白缺陷。但慶幸的是，SMN2基因產生的功能性蛋白，可以延緩該疾病病情的發生并減輕疾病癥狀。因此，作用SMN2基因可以起到延緩疾病進展的目的。

　　該疾病按發病年齡和嚴重程度可以分為4類。最常見的是1型，也是嚴重程度最高的一類。在出生后幾個月內就明顯可見，極易導致兒童早期呼吸衰竭死亡；2型發病年齡在6到12個月之間，患者可能活到20或30歲；3型(年齡較大的兒童)和4型(成人)的患者通常有正常的預期壽命。

　　顛覆疾病自然史

　　Zolgensma，最初由位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫院(NCH)的實驗室開發，使用了非復制型腺相關病毒9 (scAAV9)作為人SMN基因功能性拷貝的遞送載體。

　　此次批準是基于正在進行的第3階段STR1VE試驗和已經完成的第1階段START試驗的數據，試驗評估Zolgensma一次性靜脈輸注對6個月以下、出現SMA癥狀的1型SMA患者的有效性和安全性。STR1VE試驗的患者有1或2個SMN2備用基因拷貝，START試驗的患者有2個SMN2備用基因拷貝，并且都具有雙等位基因SMN1基因缺失或點突變。

　　第3階段STR1VE試驗數據：

　　截至2019年3月8日，在年齡可能已達到10.5個月或在10.5個月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在沒有永久性通氣的情況下存活；在年齡可能達到13.6個月或在13.6個月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在沒有永久性通氣的情況下存活。

　　未經治療的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA嬰兒在分別達到10.5個月和13.6個月時才會無事件地存活。中位年齡為14.4個月。

　　如先前所公開的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和獨立的數據安全監測委員會認為這與治療無關。該患者在事件發生前已證實顯著的運動改善，輸注后5個月CHOP-INTEND從基線增加27分。

　　費城兒童醫院(Children's Hospital of Philadelphia)嬰兒神經肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)的評分在基因轉移后一個月平均提高6.9分，三個月平均提高11.7分，五個月平均提高14.3分，反映出運動功能較基線有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND評分≥40分。

　　接受Zolgensma治療的患者繼續實現運動里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起來站立的患者和11名根據Bayley-III標準可以在沒有支撐的情況下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的嬰兒在自然史上從未取得過這樣的成就。11名獲得無支撐坐下能力的患者(50％)平均年齡為11.9個月和治療后平均8.2個月。

　　這些數據顯示，Zolgensma提供了前所未有的生存率，這在疾病自然史中從未見過。 快速運動功能改善，通常在給藥后一個月內；并且，持久的里程碑成就，包括沒有支持的能力，這是未經治療的患者從未實現的里程碑。STR1VE中的安全性觀察結果與START試驗中的安全性觀察結果相當。最常見的不良事件是轉氨酶升高和嘔吐。

　　位于俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫院(National Children's Hospital)阿比蓋爾·韋克斯納研究所(Abigail Wexner Research Institute)基因治療中心的首席研究員Jerry Mendell博士說：“SMA的診斷是毀滅性的，如果不及時治療，那些患有最嚴重癥狀的嬰兒就會痛苦地度過短暫的生命。在這段時間里，他們無法抬起頭、坐著或翻滾，吞咽和呼吸困難，需要接受24小時的護理。”

　　“在我們對Zolgensma進行的START臨床試驗中，所有兒童在研究結束時都活著，許多兒童能夠坐下、翻滾、爬行、玩耍，有些還能走路。這種療效水平，作為一個單一的，一次性的療法，真的非常了不起，為1型SMA的家庭提供了前所未有的希望。我們現在有4年的試驗數據，證實了這種基因療法的持久性。“

　　終將到來的商業化

　　Zolgensma將在美國上市，并由諾華公司AveXis銷售。OneGene Program， AveXis的綜合患者支持項目，提供了一個專注于每個家庭在整個Zolgensma治療過程中的需求的專業、個性化的支持團隊。這包括回答關于Zolgensma的問題，核實報銷援助，協調符合條件的患者的財政援助計劃。

　　在美國以外的地區，Zolgensma擁有歐洲的PRIME(優先藥物)指定，目前正在加速評估程序中進行審查，并在日本也有加速的Sakigake指定。在此期間，AveXis已經安排根據當地法律法規，通過與第三方供應商Durbin的合作，將產品推向國際市場，作為其付費管理訪問計劃的一部分。

　　關于知識產權方面：AveXis擁有與全國兒童醫院的獨家全球許可，可以為所有類型的SMA提供靜脈和鞘內AAV9基因治療；擁有REGENXBIO的獨家全球許可，用于其知識產權組合中的任何重組AAV載體，以應用于人SMA的體內基因治療；與Genethon簽訂的獨家全球許可協議，允許在體內將AAV9載體導入中樞神經系統治療SMA；并與AskBio簽訂非排他性的全球許可協議，使用其自身互補的DNA技術治療SMA。

　　去年，諾華宣布可能將Zolgensma的價格定在400萬美元左右，盡管圍繞其提議的價格存在爭議，但諾華認為這是合理的。Lennon告訴路透社，考慮到照顧1型SMA患者的10年費用，總數最終會在250萬至500萬美元之間。理論上如果能挽救生命并消除SMA患者及其家屬可能面臨的下游醫療和社會成本，那么這筆支出是劃算的。

　　現如今，隨著高效和潛在治愈性細胞和基因療法的出現，我們正在進入醫學的新時代，處于醫學細胞和基因治療革命的開端。今天的醫療保健系統大多數為需要長期支付的、針對慢性疾病的藥物買單。然而，細胞和基因療法大多是一次性治療，它們的開發、制造、分銷和管理方式與之前的藥物有著根本的不同，因此我們需要一種能夠支持其持續發展并確保患者獲取的新模式。

　　一個根本性的挑戰是，如何支付這些療法并將其提供給有需要的患者。面對此問題，諾華首席執行官Vas Narasimhan在CNBC評論中說，這些一次性療法的價格應基于價值的四項關鍵衡量標準：

　　-它們在臨床和生活質量方面為患者提供的改善

　　-它們為醫療保健系統和社會帶來更普遍的好處

　　他表示，行業在這種衡量方法上存在分歧。這是因為對于那些沒有真正創新記錄或僅專注于為患者提供漸進式改進的公司而言，基于價值的模型會產生額外的風險。然而，為了繼續推動有希望的療法的進步，我們需要確保鼓勵為患者和整個社會提供福利。

　　據Cortellis預測，Zolgensma今年的銷售額將達到449億美金，2021年增至14.7億美金，2023年將突破20.9億美金。

　　現在，這款明星基因療法、諾華預計的重磅炸彈終于獲批！價格也將在不久之后公布，醫麥客將持續關注。