肥胖相關基因FTO主要作用底物是RNA中的6甲基腺嘌呤
近日，中國科學院北京基因組研究所“百人計劃”研究員楊運桂與美國芝加哥大學何川教授合作，發現了肥胖相關基因FTO(Fat mass and obesity-associated protein）主要作用底物是RNA中的6甲基腺嘌呤（m6A）。文章N6-Methyladenosine in Nuclear RNA is the Main Substrate of the Obesity-Associated FTO Protein于10月16日在線發表在Nature Chemical Biology雜志上。該研究為揭示FTO調控肥胖發生機制提供了重要線索。基因組所楊運桂研究組博士研究生趙旭參與了本課題研究工作，并為本論文的共同第一作者。
目前，肥胖已成為世界五大流行性疾病之一，嚴重危害著人口健康。全球約有16億成年人面臨著超重，4億人患有肥胖癥。在中國成人超重和肥胖率分別是32.1%和9.9%。肥胖是2型糖尿病和心血管疾病發生的主要誘因之一，并且與骨性關節炎以某些癌癥的發生緊密相關。治療肥胖的關鍵是找到肥胖相關基因。全基因組關聯研究已發現超過600個基因位點與肥胖發生相關。其中，FTO因其在大量不同人群中被證實與肥胖緊密相關，被定義為第一個肥胖基因。通過序列比對，研究人員發現FTO具有大腸桿菌AlkB加雙氧酶家族的去甲基化酶活性的功能結構域。FTO基因敲除和過表達小鼠模型均表現出體重改變和脂肪組織異常等現象。但從FTO被發現至今，其作用機制尚未報道。
6甲基腺嘌呤（m6A）是mRNA中存在的主要甲基化形式，平均每一條mRNA含有3-5個，存在于保守序列RGACU（R=G、A、U）中。不同基因mRNA的m6A水平存在著差異。m6A可能與mRNA剪切、運輸等加工過程相關。但mRNA中m6A的生物學功能還并不清楚。在擬南芥中研究發現，m6A甲基化酶MTA及其互作蛋白AtFIP37均定位于mRNA剪切因子“倉庫”speckle。由此推測，m6A水平的改變可能影響相關基因可變剪切形式，從而引起特殊的表型特征。
本研究通過體外模擬生理環境下的去甲基化反應條件，將FTO的野生型和突變型蛋白分別與甲基化底物共同孵育，利用質譜和高效液相技術，對多種甲基化形式進行探索，最終發現FTO對單鏈RNA上的m6A具有去甲基化功能。同時，體內實驗驗證，在FTO基因敲低細胞中mRNA中的m6A水平升高；相反，在FTO過表達細胞中mRNA中的m6A水平降低；而m6A甲基化酶METTL3的表達均未受到影響。免疫熒光實驗證實，FTO在細胞核中呈點狀分布。通過與各種細胞核內亞細胞器標志分子共染，發現FTO與speckle標志分子SC35、U4/U6.U5 snRNA相關蛋白SART1、轉錄酶RNA PolII(2位Ser磷酸化)有部分共定位。轉錄抑制后，類似RNA PolII(2位Ser磷酸化)，FTO會聚集到speckle中。而m6A甲基化酶METTL3也定位于speckle。因此，FTO可能通過調控mRNA上m6A甲基化的逆轉參與mRNA加工。
該研究工作的完成，對FTO和其m6A甲基化mRNA底物相對應的基因可能成為肥胖診斷和治療的候選靶標，以及肥胖相關基因FTO對m6A去甲基化功能的發現兩方面具有重要科學意義。該論文的發表無疑為RNA甲基化修飾作為一種具有重要生物學調控功能的廣義表觀遺傳新概念提供了重要證據。
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