復旦大學Nature子刊亨廷頓氏病研究新突破

　　來自復旦大學、諾華生物醫學研究所和美國Baylor醫學院等處的研究人員，發現了一個可對突變亨廷頓蛋白(huntingtin ,HTT)毒性效應起抑制作用的重要基因，這一發現對于了解亨廷頓氏舞蹈病的發病及進程機制，以及開發出有效的治療策略具有重要意義。相關論文發表在3月 24日的《自然神經科學》(Nature Neuroscience)雜志上。

　　來自復旦大學生命科學學院的魯伯塤(Boxun Lu)研究員和諾華生物醫學研究所的James Palacino研究員為這篇文章的共同通訊作者。前者主要從事控制神經興奮性的背景鈉離子通道基因，神經肽及胞外鈣離子調控神經元興奮性的機制，以及神經退行性疾病(亨廷頓病)的藥靶篩選，驗證和機制研究。多篇原創性研究論文發表在Nature、Cell和Neuron等期刊雜志上。

　　亨廷頓氏舞蹈病是一種罕見的家族顯性遺傳性疾病,以異常的自主運動、認知功能障礙和精神疾病為臨床特征。主要病理表現為基底節區紋狀體傳出型棘狀神經元大量缺失。患者通常在35歲到50歲之間發病,當前醫生只能給予患者抗抑郁藥或減輕運動協調喪失的化合物，兩者均無法延緩疾病的進程。病情大約會持續發展15年到20年，并最終導致患者死亡。

　　目前已知致病基因為IT15基因，其1號外顯子含有一段多態性三核苷酸[胞嘧啶?腺嘌呤?鳥嘌呤(CAG)]重復序列，當 CAG 重復拷貝數大于 36 次即引起發病。IT15基因編碼氨基末端(N末端)含有多聚谷氨酰胺(PolyQ)的大分子蛋白質亨廷頓蛋白(huntingtin ，HTT)。HTT是生物存活的必要蛋白，這種蛋白可算是個多面手，對許多過程都很重要。HTT蛋白出現缺陷，會導致腦細胞死亡。因而HTT蛋白被人們視為是治療亨廷頓氏舞蹈病的一個治療干預靶標。

　　在這篇文章中，研究人員對可影響mHTT豐度的基因進行了全基因組RNA干擾篩查，鑒別出了13個擊中點(hit)。研究人員隨后在黑腹果蠅亨廷頓氏疾病模型中對其中的10個進行了測試，證實6個顯示與體外篩查結果一致的活性。其中，NUB1(negative regulator of ubiquitin-like protein)過表達可導致神經元模型中的突變HTT(mHTT)減少，挽救mHTT誘導的神經死亡。

　　進一步的機制研究表明，NUB1通過促進mHTT蛋白聚泛素化和蛋白酶體降解，從而減少了mHTT數量。這一過程需要CUL3的參與，且泛素樣蛋白 NEDD8是CUL3激活的必要條件。研究人員證實干擾素β可通過誘導NUB1來減少mHTT，挽救神經元毒性，表明其是調節NUB1治療亨廷頓氏病的一個潛在方法。

　　在新研究中，研究人員利用高通量篩查確定了可減少內源性mHTT的重要基因NUB1，這一研究發現為亨廷頓氏舞蹈病的干預治療研究提供了一個新的切入點。