安徽醫科大學NatureGenetics新文章

　　來自安徽醫科大學和華大基因研究院的研究人員在一項新研究中證實，免疫疾病相關基因的編碼變異對于銀屑病的遺傳風險只起小部分作用。研究人員對21,309名中國個體展開調查研究了功能編碼變異對于銀屑病的貢獻，生成的結果強有力地支持了這一結論。在這樣一次大規模調查中，研究人員只發現了兩個獨立的低頻變異對疾病風險具有有限影響。這一最新的研究在線發表在《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上。

　　來自安徽醫科大學的張學軍(Xuejun Zhang)教授和華大基因研究院的王俊(Jun Wang)博士是這篇論文的共同作者。

　　銀屑病是一種復雜的、慢性、終身皮膚病。它通常好發于15-35歲人群，也可以在任何年齡段發病，其中包括孩子。這種可怕的疾病是由于環境、遺傳和免疫等多種因素相互作用的結果。快速、廉價的測序技術使得研究人員能夠深入挖掘大量與銀屑病風險相關聯的突變，但對于功能性編碼變異，尤其是低頻和罕見變異仍有待系統性地調查。

　　在這項研究中，研究人員通過兩階段調查鑒別了編碼變異。在發現階段，他們對781名銀屑病患者的676健康對照人群進行了外顯子組測序。由此生成了518,308個單核苷酸變異(SNVs)，其中20.62%為非同義突變，68.13%的為罕見突變。

　　考慮到發現階段的樣本大小和技術限制，研究人員又在一個包括9,946名銀屑病患者和9,906名對照者的大樣本中利用靶向測序進行了兩次獨立的研究。在1,326基因靶向區域(覆蓋133個SNVs，其中包含622個免疫相關基因)周圍捕獲了總共3.2 Mb編碼DNA ，鑒別出了82,387個非同義突變SNVs，其中97.07%的為罕見突變。

　　通過進一步的分析，他們在IL23R 和 GJB2基因上發現了兩個與全基因組關聯分析獨立的、低頻錯義突變，在LCE3D、ERAP1、 CARD14和ZNF816A基因中發現了5個常見錯義突變，其關聯達到了全基因組顯著水平。并且在FUT2和TARBP1基因中發現了一些罕見的錯義 SNVs,證據表明它們也與銀屑病相關。

　　除了SNVs分析，研究人員還對622個免疫相關基因進行了調查，結果顯示編碼變異，至少常見和低頻非同義突變對于銀屑病風險獨立貢獻有限。綜合所有這些研究發現，這項研究表明在1,326個靶基因中的非同義突變SNVs對于銀屑病的整體遺傳風險貢獻有限。

　　與以往針對歐洲人群所開展的研究工作相比較，新研究還證實了歐洲人群和中國人群之間存在遺傳異質性。GJB2基因上的錯義突變rs72474224 似乎為中國個體所特有，而IL23R基因上的rs11209026為歐洲個體所特有。另一個位于CARD14基因上的常見錯義突變rs11652075在歐洲和中國樣本中顯示一致。

　　張學軍教授近年來在皮膚遺傳學領域獲得了許多重要的成果，他不僅建立了目前世界上較為完整的皮膚病遺傳資源庫，而且接連在Nature Genetics等雜志上發表文章，發現了銀屑病、白癜風、系統性紅斑狼瘡和麻風的易感基因，這對于國內皮膚病遺傳學研究起到了奠基性的作用。

　　今年年初與香港大學合作開展全基因組關聯Meta分析搜尋系統性紅斑狼瘡易感基因。這是亞洲地區第一項系統性紅斑狼瘡全基因組關聯meta分析的研究成果，為紅斑狼瘡的預警、臨床診斷、發病機制研究及新藥研發提供了新的理論依據。

　　隨后，張學軍研究小組又與北京大學第三醫院等多家單位，首次發現中國漢族人群肌萎縮側索硬化疾病(ALS)的易感基因。6月再與大學德國基爾合作，完成了特應性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)全基因組免疫易感基因的搜尋與鑒定。兩項成果均發表于《Nature Genetics》雜志上。