感染高峰或將到來，疫苗之外，新冠治療藥物有何進展？

　　自從放松對新冠疫情的管控以來，各地的陽性感染人數呈指數級增長，多個城市或將于近日達到感染高峰，隨著春節將近返鄉人數增加，各個城市都將迎來第一波新冠感染高峰。如今，盡管一年一度的南北大遷徙還尚未完全到來，但新冠似乎已經快人一步，迅速蔓延開來，將會對有基礎性疾病及重癥風險因素脆弱人群的生命健康構成嚴重威脅。

　　多項研究表明，新冠致死率下降不僅僅是因為奧密克戎致病力和病毒載量減少，更大程度上是因為我國新冠疫苗接種率已經大幅提升。新冠疫苗在預防感染上可能效果不佳，但已有真實世界數據研究表明接種新冠疫苗可以在很大程度上預防重癥和死亡，因此，疫苗接種很有必要。

　　但如若病毒出現免疫逃逸的情況，即使接種疫苗也仍舊會出現感染的情況，在此種情況下，該如何應對新冠病毒對人體健康的威脅是各大藥企應該著重考慮的問題。預防之后應該是著重于新冠治療，因此新冠治療藥物的研發理應是重中之重。

　　在新冠治療藥物領域，各家藥企持續活躍，而在靶向新冠病毒復制的過程中，3CL是必須的關鍵蛋白酶，其通過抑制病毒蛋白剪切，進而阻斷病毒復制。基于此，3CL蛋白酶抑制劑或是有效的新冠病毒治療藥物，近日以來，已有多家藥企在研的新冠藥物3CL蛋白酶抑制劑取得新進展。

　　全球首個3CL蛋白酶PROTAC

　　獲美國ZL局授權

　　12月21日，盤龍藥業發布公告宣布，其與陜西科技大學梁承遠博士團隊合作的“冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開發”項目了美國ZL商標局授權的2項ZL授權。

　　這2項ZL授權是基于盤龍藥業新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑候選藥物PLC-01設計合成的PROTACs，細胞與動物實驗顯示其具有優良的3CL蛋白酶降解能力，是全球范圍內首批獲得授權的抗冠狀病毒PROTACsZL。

　　上述美國ZL授權的取得，是盤龍藥業與陜西科技大學合作項目“冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開發”的研究階段進展成果，該項目的研發有利于提升公司創新研發綜合實力，從而提升公司核心競爭力。

　　目前全球已有不少藥企布局3CL蛋白酶抑制劑，就國內該賽道而言，有4款藥物進展處于前列，包括眾生藥業的RAY1216、廣生堂的GST-HG171、前沿藥業的福布特韋、先聲藥業的先諾欣。

　　除了3CL蛋白酶抑制劑項目，盤龍藥業還在積極推進清瘟護肺顆粒項目進展，希望這兩個項目未來都能夠在新冠病毒的治療上貢獻重要力量。

　　信立泰新冠藥物3CL蛋白酶

　　抑制劑臨床試驗申請獲受理

　　12月20日，信立泰發布公告宣布，其在研的新冠治療藥物3CL蛋白酶抑制劑SAL0133臨床試驗申請獲受理。SAL0133是信立泰自主創新研發、具有自主知識產權的強效、廣譜抗新型冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，目前擬開發臨床適應癥韋治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎。

　　3CL蛋白酶在新冠病毒的RNA復制中具有重要作用，主要作用于病毒進入宿主細胞后的初始復制階段，以抑制3CL蛋白酶的活性，進而有效阻斷病毒復制，達到抗新冠病毒的作用。此外，3CL蛋白酶在beta冠狀病毒中保守性高，SARS-CoV-2與SARS-CoV的3CL蛋白酶同源性大于96%，兩者結構基本一致，已經報道的很多3CL蛋白酶抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒能力[2]。由于人體內沒有與3CL蛋白酶類似切割位點的蛋白酶，可篩選高特異性的抑制劑，且安全性較好。

　　臨床前研究顯示，SAL0133在酶水平活性顯示出對3CL蛋白酶的強力抑制活性，對野生型新冠病毒以及Alpha（B.1）、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5）五種新冠變異株均有較強的抗病毒活性，對當前流行株Omicron BA.5株的抗病毒活性EC90值是奈瑪特韋的10倍[2]。

　　在新冠病毒感染的動物模型體內，SAL0133可顯著降低肺部組織病毒載量，并明顯改善肺部炎癥，其顯著降低病毒載量的劑量低于奈瑪特韋。

　　另外，研究還顯示SAL0133表現出良好的口服吸收特性、滲透性好、口服生物利用度高、半衰期長、代謝穩定性好、口服暴露量高。

　　總體上來說，SAL0133作用機制明確，具有強效、廣譜的抗新冠病毒作用，預期不需要聯合CYP3A4抑制劑利托那韋，藥物相互作用的潛在風險較低。期待信立泰可以成功研發SAL0133并獲批上市，及時用于新冠感染者的治療，滿足目前尚未被滿足的臨床需求。

　　先聲藥業3CL蛋白酶抑制劑

　　完成注冊Ⅱ/Ⅲ期臨床全部患者入組

　　12月18日，先聲藥業宣布，其與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作研發的抗新冠病毒藥物先諾欣?已完成針對新冠輕中癥成年患者的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究全部1208例患者入組，成為國內3CL靶點口服小分子藥物首個Ⅱ/Ⅲ期臨床研究入組完成的項目。

　　先諾欣?是一款針對3CL蛋白酶的小分子抗新冠候選創新藥與利托那韋的組合包裝藥物。在臨床前試驗中，先諾欣?顯示出高效、廣譜的抗新冠病毒活性。該項研究是迄今為止國內針對感染新冠奧密克戎毒株的中國患者第一個進入注冊Ⅲ期試驗并完成全部計劃入組病例數的臨床研究。臨床給藥方案為先諾欣?對照安慰劑，連續口服5天，研究終點包括至新冠癥狀恢復所需的時間、病毒載量下降等。

　　2021年11月17日，先聲藥業與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所訂立技術轉讓合同，獲得了先諾欣在全球開發、生產及商業化的獨家權利。2022年3月28日及5月13日，先諾欣?分別獲國家藥品監督管理局簽發的2項藥物臨床試驗批準通知書，分別用于輕中度新冠感染者治療，及曾暴露于新冠檢測陽性感染者的密接人群的暴露于預防治療。

　　盡管國內多家藥企布局3CL靶點抗新冠病毒藥物，但截至目前尚未有產品上市，至今全球范圍內僅有輝瑞研發的Paxlovid一款藥物獲批上市，此外再無其他產品。期待國內藥企加快研發及試驗進度，使這些新冠病毒治療藥物可以及早用于新冠感染的治療，惠及廣大感染者。