我國迎來定量合成生物學發展重要契機

合成生物學從學術界“出圈”

9月底，北京香山，召開了以“定量合成生物學”為主題的學術討論會(香山科學會議第S64次學術討論會)。40余位在“系統生物學”、“合成生物學”、“定量生物學”等領域卓有建樹的學者圍繞合成生物學的基礎理論研究、技術創新和工程應用以及我國在合成生物學領域的發展戰略，針對“合成生物學使能技術”、“‘黑箱’理論與人工智能”、“多尺度‘白箱’定量理論”和“合成生物學的醫學與工程應用”4個議題展開深入而具有建設性的研討。

如果說這還只是合成生物學發展腳步漸疾的“常規學術動靜”，那么下面發生的事情，就一定不是偶然了。

據不完全統計，目前已有廣東、湖北、云南、甘肅、北京、上海、山西、江蘇、天津、浙江、海南、內蒙古、寧夏、黑龍江、河北等15個省(區市)發布了科技創新“十四五”規劃。我們研讀發現，其中有10個省(區市)科技創新“十四五”規劃均明確提到有關合成生物學的規劃和意見；雖然側重點各有不同，但強調合成生物學技術創新，并以其引導產業提升甚至產業革命的核心理念基本是一致的。

比如，在《廣東省科技創新“十四五”規劃》中，提出將合成生物學領域作為“前沿技術和顛覆性技術研究”實施研發專項。廣東省還在行動計劃中明確，要“提升合成生物系統的定量可預測設計能力”“推動合成生物技術在工業生物智造、疾病診療、環境安全、能源安全與國家安全等領域的顛覆性前沿技術創新與工程化應用”。

顯然，“政”“學”呼應之下，合成生物學即將呈現出的“研”“產”“用”并舉的發展格局。另一方面，如果從這一發展格局視角出發，總結合成生物學發展過程中積累的經驗教訓，也不難“倒逼”出合成生物學發展的科技戰略布局，特別是真正認識到其核心理論與技術工程平臺的突破，將在我國科學進步與經濟發展進程中承載重要使命。

破解合成生物學瓶頸問題

合成生物學理念有兩個緣起，一是從合成化學開始，經基因重組技術帶來的“人工合成生命”愿景到本世紀初全人工合成基因組支原體Synthia的誕生所形成的以合成人造生命為目標的理念。另一方面，則是基于本世紀初采用生物元件-底盤構建邏輯線路成功的突破，將工程科學的“設計-合成-測試-學習”理念引入生命科學，形成了以采用工程科學策略改造或創造人工生命系統的學科，也被稱為工程生物學。經過過去20年的實踐，這兩個理念不斷融合，可以把“合成生物學”綜合為以工程科學理念研究生命，實現生命過程工程化和工程化合成人造生命體系這樣一個高度交叉融合的前沿學科。合成生物學的任務是用知識達到構建事物的目的，以增進人們對工程生命體與自然生命體的基礎認識。

合成生物學通過從頭設計復雜生命體，為認識和改造生物提供“自下而上”的理論指導(即“造物致知”)，進而為相關重要科學問題的解決帶來新機遇，因此成為當前生命科學發展的前沿熱點之一。然而，合成生物學也面臨著重大挑戰，即缺乏可預測性設計(或稱“理性設計”)的指導，這也是制約合成構建更復雜、更可控的生物系統的關鍵瓶頸。

眾所周知，無論是構建具有新功能的生物系統，還是重構、改造現有生物系統，都需要具備“基于理解生命系統規律的理性設計能力”。迄今人們對于生命系統規律的理解，采用的是系統生物學的方法，即采用分析(還原論)與綜合(系統論)的手段，直接探究生命系統形成發展運動的規律。由于生命是一個超級復雜的系統，其運行的規律基本是非線性的，因而對于其規律的工程化抽象，不僅困難，甚至是“難以企及”的。因此，在上世紀80年代，一批學科交叉的學者們用一種全新的，統一的視角來認識復雜系統，大量運用隱喻和類比的方法，尋找不同系統之間的共性，提出了“涌現”的概念，就是指系統中的個體遵循簡單的規則，通過局部的相互作用構成一個整體的時候，一些新的屬性或者規律就會突然在系統的層面誕生。我們認為對生命功能涌現性的理解將使得合成生命體系的理性設計真正置于工程科學理論之上。而這種超越現象描述、尋找生命體系在各個層次過渡態上發生“涌現”的定量規律，正是合成生物學構建其自身理論架構，從描述科學與實驗科學轉變為理論科學的核心。

所謂理性設計，就是“可預測性”設計；而要可預測，就必須將規律定量化。建立定量關系、發展定量理論，目前有兩種解決思路：一是傳統的“定量生物學”的方法，即通過定量表征和數理建模的研究方法，構建知識驅動的“白箱模型”；二是結合自動化產生大數據與機器學習等“人工智能”方法，構建數據驅動的“黑箱模型”。二者都指向同一目標，即用數理邏輯與定量關系研究自然現象。兩者綜合，定量生物學是應用數理思維，研究生物系統基本原理，旨在用簡單定量關系描述復雜生物過程，進而幫助人們可預測地設計合成生命體；反過來，運用合成生物學自下而上的工程化平臺技術，系統產生大量生物學數據，不僅支撐了“黑箱模型”的機器學習，而且可以通過構建合成生物系統，驗證定量生物學的“白箱模型”。當然，如果可以解讀人工智能學習得到的理論規律，就能讓“黑箱模型白箱化”，還可通過構建合成生物系統，驗證定量生物學對生命現象的定量預測，真正解析“涌現”的理論規律。

可見，定量生物學和合成生物學的交叉互補，是在當前發展階段上，從根本上促進合成生物學學科以及相關工程應用發展的關鍵核心與歷史機遇。當然，迎接這一機遇，也面臨著巨大的挑戰。為此，我們在這次香山會議上提出“定量合成生物學”的研究方向，希望能集各領域專家學者的智慧，抓住機遇，實現合成生物學的又一次躍遷。

建設整體化定量合成生物學體系

在生物研究中，基于理性設計原理和合成構建技術的“設計—合成—測試—學習”研究循環，往往速度慢、效率低，且高度依賴于昂貴的人力成本。所以，自動化、高通量的設備平臺和標準化的實驗方法、算法和流程，將是未來的合成生物學不可或缺的一部分。比如，2020年發表在《自然》雜志的“人工智能機器人化學家”就屬于此類技術進化的應用典范。

基于此，我們提出，要建設理論(理性設計)、技術(合成能力)、工程(自動化平臺)三者相輔相成的合成生物學體系，進而以此推動合成生物學研究由定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和整體化的變革。

具體而言，首先，要在分子到亞細胞(細胞器)再到細胞的“涌現”層次上發展定量合成生物學，包括定量描述和預測基因回路與細胞行為，發展生命體系定量理解與理性設計的基礎理論框架，建立復雜生物系統的設計理論、從頭設計原則和數學模型，探索生命體維系運轉的基本規律。

其次，要大力發展使能技術，進而提升大片段DNA合成、基因組組裝、生物原件功能設計與定向進化、基因回路設計、自動化建模及仿真測試能力。

其三，要建設自動化、高通量的構建平臺，發展高通量、數字化、標準化的設計、合成、測試技術體系。

第四，要發展相應的機器學習能力，包括硬件和軟件能力，特別要做好數據標準化以及整合交互使用與知識圖譜構建的基礎性工作。

推動我國合成生物學高質量發展的五條建議

我國在合成生物學領域雖然起步比國際上晚了十多年，但經過近十年來不同學科與領域的專家合作攻關以及國際合作，已奠定了相當好的研究基礎。在定量合成生物學香山會議上，20余家單位的40余位專家學者深入探討合成生物學的科學問題和主要瓶頸并達成多方共識。為推動我國合成生物學高質量發展，強化合成生物技術戰略科技力量，進一步構建合成生物學戰略布局，我們提出了如下建議：

一是必須充分認識合成生物學對于當今世界國際競爭、國家安全與國內民生的重大戰略意義，建議國家對合成生物學增強基礎研究投入，并組織多學科交叉合作團隊，進行系統的基礎理論和核心技術研究攻關。

其中，發展定量合成生物學將轉變研究范式，涉及多個學科領域以及先進生物技術、數據科學與工程技術的結合，屬于國際科學研究的前沿，需要更廣泛、深入的學科交叉與合作。因此要吸引多學科人才，加快推動國家級科研載體平臺及產業創新中心建立。發展定量合成生物學是我國占據科技前沿制高點的一次重要機遇，要認識到這對于推進我國合成生物學基礎理論研究和技術創新領先國際水平的重大戰略價值。

二是在合成生物使能技術方面，建議聚焦于發展更高效、更精準、更智能的基因改造技術和基因組的精準合成與重排技術，開發對亞細胞結構進行理性設計、構建與拓展的手段，探索無細胞體系與人造膜系統的生物功能設計與構建技術以及先進合成生物學分析技術，例如多組學技術、單細胞技術、單分子技術等。這些前沿技術是合成生物學發展的工具與基礎，我國目前已取得了良好的成績，應當持續發力，占領前沿技術研究制高點。

三是建議大力發展前沿數據科學與人工智能相結合的、面向合成生物學的黑箱理論與方法。

人工智能輔助生物計算是國際上最重要的前沿方向之一。建議聚焦于發展面向合成生物學的人工智能技術平臺，實現數據標準化，解決數據偏向性問題，并建設開放共享有效的數據庫和計算平臺。建議發展結合物理模型與機器學習的可解釋黑箱模型，發展兼顧速度與精度的生物計算方法以及利用人工智能對生物元件高精度預測、輔助生物元件理性設計的方法。

四是建議加強發展合成生物學領域的多尺度白箱定量理論，利用合成生物學的手段推動理論研究，將定量理論作為指導合成生物學理性設計的基礎。

此方面的前沿科學問題包括：發展適用于復雜生物系統的設計原理，實現范式轉化；研究合成基因回路在資源競爭條件下的協調策略；探索具有抗噪和魯棒性功能的系統設計；探索進化論的定量理論等。

構建白箱模型，需要獲取標準化、定量化實驗數據，可以通過建立唯象模型來掌握系統的運行規律，并進一步歸納、提煉出具有普適性的理論框架，最終利用理論達到生物系統的理性設計與精準合成這一工程目標。這方面的研究國際上尚未建立體系，有巨大的發展空間，也是未來的發展方向，需要得到各級政府重視。

五是建議加強重視合成生物學的醫學與工程應用，充分發揮合成生物學在民生、醫療、經濟、能源、環境和安全等方面的發展前景與戰略意義。

為了推動合成生物學的應用研究，應加強學科交叉與產業配套。合成生物學技術的應用，需要合成生物技術與工程技術的有機結合，其復雜性和難度表現為較大跨度的多學科交叉，涉及到醫學、材料學、生物物理學、生物化學、納米技術、電子工程等，需要加強學科交流與國內國際合作。同時，應當提升科技支撐，加強產業配套，在解決好底層基礎理論構建以及技術概念驗證之后，加快產業化進程，在市場與資本的雙重推動下，加速我國技術壁壘的形成，實現我國合成生物技術與產品的產業化應用。

總結來說，我們期待基礎生命科學研究與合成生物學研究兩者的螺旋上升，這將真正開啟生命科學研究革命之門，同時針對工業、農業、健康、能源、環境、材料、信息、工程等國民經濟領域重大需求，不斷引領新一代生物技術和工程生物學發展。

趙國屏：中國科學院院士、中科院上海營養與健康研究所生物醫學大數據中心首席科學家、中科院分子植物科學卓越創新中心合成生物學重點實驗室專家委員會主任