房顫合并CKD患者預防卒中，如何使用抗凝藥？

　　與腎功能正常的人相比，慢性腎病（CKD）患者發生非瓣膜性房顫、缺血性卒中和嚴重出血的風險增加，而且風險隨著CKD進展而增加，其中透析患者的風險最高。過去，房顫并發癥的預防性治療或缺血性卒中后的二級預防主要用維生素K拮抗劑（VKA），最著名的便是華法林。雖然VKA對于一般人群和早期CKD患者似乎是有效的，但是在極晚期CKD患者中的療效尚不確定。非維生素K口服抗凝劑（NOAC）在CKD 3期的療效似乎與華法林相同，并且有證據表明出血風險相對較低。但是，在極晚期CKD和透析（CKD 5D）患者中，NOAC的安全性和有效性數據主要來自觀察性研究和薈萃分析。本文主要對過去兩年內該領域的關鍵研究進行總結。

　　重度CKD患者中未治療的房顫相關風險：是否應該抗凝治療？

　　房顫在透析患者中非常常見，年齡和心血管合并癥是關鍵因素。

　　Konigsbrugge等對維也納626名透析患者進行了一項橫斷面研究，發現房顫患病率為26.5%，其中三分之一為永久性房顫，近60%為陣發性房顫。未治療的房顫卒中相對風險隨腎功能水平不同而變化；在一般人群中，女性的風險比為4.2，而Shih等在臺灣近6,800名患者的透析登記研究中發現風險比為1.3。這些差異被認為是由晚期CKD死亡的競爭風險，以及該人群中無房顫情況下卒中風險增加而導致的。

　　CKD合并房顫也會增加死亡風險。Winkelmayer等發現，與無房顫患者相比，透析合并房顫患者的死亡風險增加45%；Bansal等發現，房顫事件使CKD患者的死亡風險增加了66%。

　　因此，在一般人群和早期CKD患者中，強烈建議進行抗凝治療以預防房顫卒中，但對于透析患者則不太清楚。抗凝治療降低晚期CKD房顫死亡率的原理也不太清楚，因為在這一人群中，嚴重并發癥風險，特別是透析患者的出血風險也增加。目前的共識是，個體化權衡栓塞（CHA2DS2-VASc）和出血（HAS-BLED）風險，然后再決定是否進行抗凝治療。

　　VKA用于重度CKD合并房顫患者：治療窗內時間（TTR）的重要性

　　沒有RCT數據證實CKD 4期、5期或透析患者接受任何形式的抗凝治療可降低卒中風險或死亡率。

　　Tan等對包括2,709篇文獻在內的20個觀察隊列進行了系統回顧，這些觀察隊列包括超過56,000名CKD 5D期合并房顫患者。結果顯示，使用華法林與卒中減少無關（HR 0.92，95%CI 0.74-1.16），但與出血增加相關（HR 1.21，95%CI 1.01-1.44）。

　　在Shih等的臺灣透析登記研究中，6,772例房顫患者的年卒中發生率為3.35%，但年死亡率是其7倍（24.7%）。華法林使用也與卒中發生率降低無關。

　　Yoon等分析了韓國透析登記數據，包括近10,000名房顫患者，其中29.3%使用華法林；將5548名患者納入傾向匹配分析。平均隨訪15.9個月，華法林治療組的總體（出血性和缺血性）卒中發生率為6.8%，未治療組為2.3%。Cox比例風險分析顯示，使用華法林后出血性卒中增加44%，缺血性卒中無差異。使用華法林和不使用華法林房顫患者的胃腸道出血未見明顯差異。

　　這些數據與SWEDEHEART研究結果不一致。在SWEDEHEART研究中，VKA治療確實減少了全因死亡、心肌梗死和缺血性卒中的復合終點，且沒有增加出血風險。在這項基于網絡的數據系統中，24,317名受試者中超過50%的人患有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m2），并且VKA的良好結局風險比在所有CKD分期中都是一致的，包括CKD 5期。

　　瑞典的另一項研究為華法林的陽性結果提供了一種解釋，該研究分析了7,738名患者使用華法林治療房顫的結局（SCREAM隊列）。研究重點在于對TTR的影響。TTR為70%被認為是合理的抗凝控制，但瑞典的醫療系統通常使TTR超過75%；SCREAM隊列中TTR總體為83%，但70%的患者eGFR＜30 ml/min/1.73 m2。TTR＜60%患者的不良事件是TTR＞75%患者的兩倍。

　　Bonde等匯總了幾項丹麥注冊研究，強調了腎功能低下對TTR以及目標范圍之外INR的影響；其中，43%的患者為CKD 3期，390名（3.7%）患者為4期或更糟。eGFR＞60 ml/min/1.73 m2、3期或eGFR＜30 ml/min/1.73 m2患者的平均TTR分別為66.7%、61.2%和51.1%。用INR 2-3作為參考，INR＜2與缺血性卒中或全身性栓塞風險增加相關（HR 1.45，95%CI 1.29-1.61），INR＞3與出血風險增加相關（HR 1.36，95%CI 1.13-1.49）。

　　總之，雖然VKA在不同人群中作為房顫栓塞并發癥的預防手段已經有幾十年的歷史，但與早期CKD患者相比，大多數研究表明其在重度CKD，特別是透析患者中的療效非常有限。較低的TTR可能是導致VKA缺乏有效性和出血的原因，重度CKD患者的TTR更可能更低。因此，指南應該建議透析患者在開始使用VKA之前要仔細考慮，如果必須使用，就需要維持較高的TTR。

　　NOAC用于重度CKD合并房顫患者

　　有幾項具有里程碑意義的RCT比較了NOAC與VKA在大量房顫患者中的有效性和安全性。這些使用因子Xa抑制劑、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班和凝血酶抑制劑達比加群的研究均表明，NOAC在有效性方面不劣于華法林，但嚴重出血的風險，特別是顱內出血，導致使用率減少了約50%。在所有RCT和2期研究中，均使用實際體重（無理想體重調整）的Cockroft和Gault公式估計腎功能，然后報告肌酐清除率（CrCl）；給藥建議基于這種方法。

　　在RCT中，大多數患者的腎功能良好，早期CKD患者比例較高，重度CKD患者被排除。ARISTOTLE研究（阿哌沙班）排除了CrCl＜25 ml/min的患者，ROCKET-AF研究（利伐沙班）、ENGAGE-AF TIMI研究（依度沙班）和RE-LY研究（達比加群）中的CrCl界值為30 ml/min。因此，沒有數據顯示NOAC對重度CKD患者的療效。

　　已在透析患者的小型研究（7~18名受試者）中測試了3種NOAC的藥代動力學；De Vriese等的研究表明，使用10 mg利伐沙班的血漿水平與腎功能正常患者使用20 mg相似，并且Mavrakanas等發現，透析患者使用每日兩次2.5 mg的阿哌沙班與腎功能正常患者使用每日兩次5 mg相似。達比加群在CKD 4期患者中的藥代動力學也已經發表，但未包括5D期患者數據。

　　在這些有限的藥代動力學研究基礎上，FDA已經批準阿哌沙班和利伐沙班用于治療CKD 5期和5D期患者，并對上述劑量進行了調整，達比加群也被批準用于CKD 4期。然而，應該強調的是，批準重度CKD患者使用這些藥物是在沒有任何臨床安全性數據的情況下進行的，而且迄今為止，歐洲還沒有類似的批準。

　　2018年發表的幾篇綜述很有用。Potpara等強調了NOAC的優點，即固定劑量方案，無需抗凝監測，食物和藥物相互作用的可能性低；該綜述還詳細描述了CKD血栓形成風險的病理生理學機制。Heine等認為，對于CrCl＞25~30 ml/min的非瓣膜性房顫患者，如果風險評分顯示為中等栓塞風險，則應優先使用NOAC而不是VKA；但是他們強調，對于更嚴重的CKD患者，NOAC的相對優勢尚不確定。

　　最近的KDIGO會議設立了CKD與心律失常專場，并給出了一點謹慎的建議。專家一致認為，非瓣膜性房顫進行抗凝治療時，阿哌沙班2.5 mg BD可考慮用于CKD 5/5D期，但還需要更多的有效性和安全性數據。德國（AXADIA）和美國（RENAL-AF）兩項試驗將比較NOAC（阿哌沙班）是否優于VKA。

　　CKD合并房顫患者無需口服抗凝：左心耳封堵裝置

　　左心耳（LAA）封堵最初被認為是一種解決口服抗凝禁忌的方案，最近的歐洲指南強調了其在某些病情復雜房顫患者中的潛在價值。從兩個方面來看，左心耳封堵是具有吸引力的：一是封堵了LAA（作為血栓的潛在來源），可以降低血栓栓塞風險；二是不使用OAC，出血風險降低。最近的一份共識標準化了LAA封堵適應證、患者選擇、操作人員技能、組織和培訓。適應證列表包括了重度CKD或正在接受透析的患者。

　　最近的三項LAA封堵研究很有意義。第一項研究納入28例房顫和LAA血栓患者。所有患者均取得了技術和程序上的成功，未報告死亡或血栓栓塞事件。程序成功歸功于團隊經驗。Du等將兩種手術結合（LAA封堵后行房顫消融）用于非瓣膜性房顫患者，發現安全性和有效性良好。一項研究現探討了LAA封堵在50名透析患者中的可行性和有效性；初步結果顯示，所有裝置均成功植入，并且在30天內未報告死亡或重大不良事件。需要注意的是，使用這些裝置可能還需要長期雙抗，而雙抗本身就存在出血風險。

　　雖然LAA封堵術尚處于起步階段，但這些早期結果表明它們是安全有效的，最終可能為那些高出血和血栓風險的CKD 5/5D期患者提供可行的解決方案，還應強調這需要一個經驗豐富的中心和熟練的介入團隊。

　　抗血小板治療用于房顫合并重度CKD患者的卒中預防

　　目前沒有足夠的證據推薦單藥或雙聯抗血小板治療用于房顫合并CKD 4/5或5D期患者的卒中預防，即使是在不能使用口服抗凝藥的情況下。抗血小板治療會導致出血風險增加，而且沒有證據表明有療效。除特殊情況外（例如近期植入冠狀動脈支架），不建議在重度CKD患者中與OAC聯用。

　　總結

　　在重度CKD患者中，沒有比較NOAC與VKA的安全性和有效性RCT數據。然而，基于觀察研究和注冊研究，NOAC在透析患者中有限的藥代動力學研究，以及前面對近期文獻的回顧，我們認為以下的方法是合理的（總結為圖1）：

圖1 預防重度CKD患者卒中的實用方法

　　1. 評估重度CKD合并房顫患者的栓塞風險（CHA2DS2-VASc）；如果栓塞風險中等或以上，那么考慮抗凝治療。

　　2. 如果使用VKA，那么在仔細監控的情況下，將TTR保持在70%以上。

　　3. CrCl 15-30ml/min：VKA或NOAC（阿哌沙班，正常給藥；利伐沙班，15 mg/d；依度沙班，30 mg/d；達比加群，75 mg，每日兩次[僅限美國]）。

　　4. CrCl＜15ml/min或透析：VKA或阿哌沙班2.5 mg，每日兩次（這在歐洲為超說明書用藥）。

　　5. 對于有大出血風險（HASBLED≥3）的患者，謹慎使用口服抗凝藥；在未來，LAA封堵等新方法可能適用于極高危患者。

　　6. 評估阿哌沙班與VKA在透析患者中的安全性和有效性RCT正在進行中；試驗結果對今后的治療指導具有重要意義。