新發現！胃癌的一個有希望的治療靶點

　　在全球范圍內，胃癌(GC)的診斷患病率在癌癥中排名第五，主要死亡原因排名第三。探索基因組調控網絡中影響細胞存活的重要基因對于將分子表征轉化為有用的臨床應用至關重要。由于腫瘤組織細胞及其與微環境的復雜關系影響腫瘤發生發展的方方面面，基因在調節微環境表型和功能中的作用值得深入研究。

　　圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02861-4

　　近日，來自上海交通大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res.雜志上發表了題為“Paracrine activin B-NF-κB signaling shapes an inflammatory tumor microenvironment in gastric cancer via fibroblast reprogramming” 的文章，該研究表明GC細胞p65/INHBB/激活素B和成纖維細胞p65/IL-1β信號環導致整個促腫瘤炎癥微環境的形成，這可能是GC的一個有希望的治療靶點。

　　INHBB在各種惡性腫瘤中的重要作用越來越被確認。胃癌(GC)微環境的潛在機制仍未被充分探索。

　　研究者通過分析公開數據庫和人石蠟包埋GC組織，評估INHBB的臨床意義以及INHBB與GC中p-p65的相關性。在體外和體內研究了GC細胞與成纖維細胞間INHBB的生物學串擾。RNA-seq分析確定了調節成纖維細胞重編程的機制。采用熒光素酶報告基因法和染色質免疫沉淀(CHIP)法驗證GC細胞中p65與INHBB的結合關系。

　　研究表明，在GC患者中，INHBB水平明顯升高，且INHBB升高與生存差相關。INHBB在體外對胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲有正向調節作用。此外，激活素B通過將成纖維細胞重編程為癌癥相關成纖維細胞(CAFs)來促進GC的發生。GC細胞中INHBB的高表達通過分泌激活素B激活正常胃成纖維細胞的NF-κB通路，促進成纖維細胞增殖、遷移和侵襲。

　　此外，激活素B通過控制TRAF6自身泛素化激活NF-κB通路，誘導成纖維細胞TAK1磷酸化。激活素B激活的成纖維細胞可通過釋放促炎因子IL-1β誘導GC細胞p65磷酸化活化。p65可以直接結合INHBB啟動子，增加GC細胞的INHBB轉錄，從而建立一個正調節反饋回路，促進GC的進展。

　　GC細胞和成纖維細胞之間的INHBB/NF-kB/IL-1b正調節反饋回路的圖示，可以促進GC的進展

　　圖片來源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02861-4

　　綜上所述，INHBB在GC細胞和成纖維細胞之間形成了局部促腫瘤的炎癥環境，為INHBB在GC發生發展中的作用提供了新的證據。這些發現具有現實意義，可以加深人們對INHBB在GC進展和治療中的作用的認識