在一項新的研究中，來自美國梅奧診所的研究人員利用先進的成像技術，對BRCA1-BARD1蛋白復合物有了前所未有的了解，該復合物在乳腺癌或卵巢癌患者中經常發生突變。這項研究確定了BRCA1-BARD1功能的多個方面，為未來的轉化研究、癌癥預防工作和藥物開發提供了支持。相關研究結果于2021年7月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation”。
論文通訊作者、梅奧診所結構生物學家和生物化學家Georges Mer博士說，“BRCA1-BARD1對DNA修復很重要。它與癌癥有直接關系，因為在癌癥患者中已經發現了數百個BRCA1和BARD1基因的突變。但是沒有人知道這些突變或意義不明的變異是否具有癌癥易感性，因為我們不知道這些變異是否位于對功能重要的BRCA1-BARD1區域。如今鑒于我們可以觀察到BRCA1-BARD1如何發揮作用，我們對BRCA1-BARD1的哪些區域對功能很重要有了很好的了解。”
在細胞中，DNA和組蛋白的復合物被組裝成所謂的染色質，并被打包成核小體。DNA損傷反應蛋白需要進入染色質來修復受損的DNA。BRCA1-BARD1有助于修復斷裂的DNA鏈，這有助于細胞的維護和生存。但如果這是癌細胞在化療中生存的策略，那么這種功能也可能被阻斷或滅活。
低溫電鏡和核磁共振光譜學
Mer博士解釋道，“我們使用了兩種技術---低溫電鏡和核磁共振光譜學---以近原子的分辨率了解BRCA1-BARD1如何與核小體（染色質的重復單位）結合，以及BRCA1-BARD1如何修改染色質。”
在低溫電鏡下，純化的BRCA1-BARD1與核小體結合，然后所形成的的大分子復合物被急速冷凍，然后用電子顯微鏡進行成像。這種大分子復合物在樣品中以不同的方式定向，因此計算機程序評估所有的定向數據以構建它的三維結構。Mer博士和他的團隊還用核磁共振光譜學檢查了BRCA1-BARD1核小體復合物，其中核磁共振光譜學使用一種強磁體來探測大分子內原子的相對位置。利用這些成像工具，這些作者可以看到BRCA1-BARD1的行動，并發現該復合物的一種新功能。此外，他們還利用低溫電鏡數據創建了視頻，以顯示這種蛋白復合物與核小體相互作用的位置。
BARD1 (ARD-BRCT)與H2A、K13和K15泛素化核小體復合物的電鏡數據驗證
Mer博士說，“我們展示了BRCA1-BARD1如何將泛素附著在核小體上，但我們也確定BRCA1-BARD1能識別已經附著在核小體上的泛素，它是一種DNA發生斷裂的信號。我們發現了BRCA1-BARD1對泛素的識別增強它的泛素附著活性的一個意外的交叉對話，這有助于我們更好地理解BRCA1-BARD1如何實現其功能。”
從科學發現到患者護理
Mer博士和他的團隊預計，BRCA1-BARD1的高分辨率圖像可以在兩個方面幫助指導患者護理和未來的癌癥治療：對意義不明的變異進行分類；更準確地指導藥物開發。
Mer博士說，“有了這些三維結構，我們應該能夠將幾個意義不明的變異轉化為可能的癌癥易感性變異。從長遠來看，這項研究也有望對藥物開發產生影響，因為我們構建出的BRCA1-BARD1與核小體復合物的三維結構可能有助于設計可以使BRCA1-BARD1失活的小分子藥物。”
參考資料：
Qi Hu et al. Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03716-8.
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