檢驗人細說「啥是催乳素」

作者：安哲，西安交通大學第二附屬醫院檢驗科

前一陣子的臨床溝通中，幾位同行對催乳素的檢測提出了看法。現場也做了解答，今日得空，借此話題以細說催乳素。

其實一直以來，臨床科室對催乳素檢測的關注點都在于：1)患者的病情是否與檢測結果一致；2）升高的檢測結果是否足以提示高催乳素血癥；3）催乳素檢測前患者該如何準備以便獲得一個較為可信的結果。

作為檢驗人員，該如何認識這些問題呢？應該如何管控各種干擾因素呢？關于催乳素的內容很多，此處重點還是圍繞檢驗，也即：如何準備？如何檢測？結果如何評價？

（一）方法學差異

不同的檢測方法或者同一類方法的不同檢測平臺尚且不能獲得一致的結果，因此催乳素檢測結果的比較需要實驗室注明檢測方法和檢測平臺便于臨床醫師的判斷。由此，面對來自不同實驗室的檢測結果，重復檢測是有必要的。

（二）不同平臺的判斷標準

基于同一方法、同一檢測平臺的檢測結果需要依據什么標準來評判？不同平臺依據不同人群建議的參考區間也各不相同。

邁瑞平臺基于對廣東地區男性 130 例獲得的2.5-97.5%區間是3.0-16.5ng/ml，基于49歲絕經期前女性166例成年健康女性獲得的2.5-97.5%%區間是3.80-30.7ng/ml，基于50歲以上女性134例健康女性獲得的2.5-97.5%%區間是3.20-24.9ng/ml；

雅培平臺基于100名表觀健康成年男性獲得的完整的數值范圍為3.46-19.4ng/ml，基于100名非妊娠成年女性獲得的90%參考區間為5.18-26.53ng/ml；

羅氏平臺基于102例成年健康男性獲得的2.5-97.5%區間是86-324mIU/L（4.04-15.2ng/ml），基于198例成年健康女性獲得的2.5-97.5%%區間是102-496mIU/L（4.79-23.3ng/ml）；

西門子INNULITE平臺基于19例成年健康男性獲得的2.5-97.5%區間是53-360mIU/L（2.5-17ng/ml），基于115例成年健康女性獲得的2.5-97.5%%區間是40-530mIU/L（1.9-25ng/ml）。

當然各個實驗室應該建立自己的參考區間。

通常健康成年人的血PRL一般低于25ng/ml。且大多數會更低，低于20ng/ml。當血PRL明顯升高，比如大于200ng/ml，結合臨床和垂體影像學檢查結果，診斷也比較容易。經常需要鑒別的大多是血PRL輕度升高，這是就要排除生理性因素、藥物性因素，對這一類患者復檢機率也明顯較多且很有必要。

那么都有什么因素會造成血PRL輕度升高呢？

（三）引發血PRL輕度升高的生理性因素

引發血PRL升高的原因有很多，目前主要分為四類：生理性因素、藥物性因素、病理性因素、特發性因素。此處重點關注的是生理性因素。

PRL的基礎性分泌一般為20-25ng/ml；

PRL的釋放呈脈沖式釋放，一個脈沖大約15-20分鐘；

PRL的釋放呈晝夜節律性釋放且呈明顯的睡眠依賴性：夜間血PRL比白天高；夜間入睡后血PRL逐漸升高，至清晨睡醒前達到24H最高峰，睡醒后逐漸降低，在上午10-14點之間血PRL降低至24h最低谷。PRL的脈沖釋放重疊在晝夜睡眠-覺醒釋放曲線上，可以說即使采用同一檢測平臺，一個人在不同時間測得的PRL結果也是不盡相同的。

PRL水平存在性別差異：一般情況下，同一年齡段的女性總是高于男性的。

PRL水平存在年齡差異：由于母體雌激素的影響，新生兒血PRL較高可達100ng/ml，之后逐漸下降，至3個月月齡達到正常水平，青春期PRL總是高于青春期前的；之后到絕經期又逐漸下降，并會在絕經期后18個月內下降約50%。

月經周期對PRL水平的影響不像其他生殖激素你那樣明顯；但是妊娠以及哺乳卻對PRL水平有著明顯的變化；妊娠期由于雌激素的影響，PRL一路走高，妊娠末期可升高10倍之多；產后如果不哺乳則在產后4-6周PRL恢復正常，如果哺乳則由于乳腺刺激而至PRL基礎水平仍繼續升高。

延展上述因素，引起生理性PRL升高的因素還包括體力活動、高蛋白高脂肪的飲食、睡眠、非哺乳的乳腺刺激、性活動、其他應激因素等等。其實最為檢驗人員關注的還有一種因素即外周靜脈采血時的頻繁進針，應盡可能規避這一因素造成的PRL升高。這些應激因素導致的PRL升高效應在脫離應激因素后大概持續一個小時。

（四）怎樣采血

影響PRL水平的生理因素較多，無論是臨床醫生還是檢驗醫生無疑都會關注一個問題，就是該如何采樣以期獲得一個較為真實的結果。

中華醫學會神經外科學分會、婦產科學分會、內分泌學分會在2011年聯合發布了《高催乳素血癥診療共識》，明確指出：規范的血標本采集和準確可靠的實驗室測定對判斷是否為高催乳素血癥（HPRL）至關重要，尤其是催乳素水平輕度升高時，需要重復測定確診！

共識中對與PRL的實驗室檢測提出了：

①樣本離心前應充分凝集，以盡可能避免纖維蛋白的干擾；

②宜用高速離心去除血脂；

③應有嚴格的室內質控；

④應建立由本實驗室的正常值范圍及參考試劑盒提供的參數提出的本實驗室界定血清高催乳素的標準；

⑤應在上午10-11點之間采血；

⑥采血前應安靜1小時；

⑦催乳素水平顯著高于正常者1次檢查即可確定，當催乳素測定結果在正常上限3倍以下時至少檢測2次，以確定有無HPRL。

這些指導意見還是很詳細很明確的；同時也遇到了問題；一般患者都會在清晨空腹連同其他檢查項目一同采血，這樣的檢測結果可用么？

答案是肯定的，前述影響因素都是容易造成PRL水平輕度升高的，換言之就是上午空腹外周靜脈血的PRL結果如果正常則是可以排除高PRL血癥的；如果PRL明顯增高，結合臨床癥狀和影響學檢查結果也是易于診斷和鑒別診斷的；對與PRL輕度升高，特別是在正常上限3倍以下時則建議嚴格按照要求采樣復檢。具體操作是改日檢測，至少檢測兩次，兩次間隔時間約20分鐘；如果檢測次數大于兩次，建議提前使用留置針頭，針頭固定后安靜1-2小時，多次采集血樣，每次采樣之間間隔20分鐘，最后取多次檢測結果的均值作為PRL檢測結果。

進而遇到的第二個問題就是如果是10-11點之間采樣，還需要空腹么？答案是不需要。原因是低血糖同樣會造成PRL升高；所以可以吃早飯，但是前面也講到高蛋白高脂肪飲食也會造成PRL升高，因此綜合起來對需要在10-11點之間采樣的患者應建議8點前后正常進食早餐，早餐應以碳水化合物為主。進食后安靜狀態1小時可以采集樣本。

遇到的第三個問題是既然是復檢是難以診斷，是否有必要直接去做PRL分泌動態實驗比如溴隱亭抑制實驗、TRH興奮實驗、L多巴抑制實驗、氯丙嗪興奮實驗等。近些年，人們普遍推薦只用血PRL和CT/MRI診斷PRL瘤。《高催乳素血癥診療共識》（2011版）也并未指出要做動態實驗。同年美國內分泌學會發布的《高泌乳素血癥診療指南》中則明確指出：不推薦PRL動態實驗。指南中推薦意見1.1的內容是: 排除血清樣本采集中由靜脈穿刺導致的應激因素外，單次測定血清泌乳素水平高于正常上限即可診斷，動態監測泌乳素分泌不推薦用于診斷高泌乳素血癥。其依據是：血清催乳素測定技術已很成熟，女性催乳素水平高于男性，但一般均＜25μg/L［按照世界衛生組織(WHO)標準84/500，1μg /L=21.2mIU/L］。采用TRH、左旋多巴、諾米芬辛或多潘立酮進行的催乳素動態監測，對診斷的意義并不優于單次催乳素測定。

（五）臨床表現和檢測結果之間的不一致

臨床表現是決定治療的依據，但是也會遇到矛盾的現象。這樣的矛盾無非兩種：一種是沒有臨床表現，但是PRL檢測結果明顯升高，即無癥狀高PRL血癥；另一種是有明顯臨床表現而PRL檢測結果正常或者輕度升高。

這兩種現象都主要跟檢測有關。

對于無癥狀高PRL血癥，或者PRL瘤患者經藥物治療后癥狀明顯好轉，但是血PRL下降不明顯，這時一定要考慮巨催乳素的存在。這里就涉及到激素的異質性了，循環中85%的催乳素是單體分子(23.5kDa)，也有以共價鍵結合的雙分子“大催乳素”，以及更大的多分子結合的“巨大催乳素”。巨催乳素即指這些多分子結合的催乳素，抗催乳素自身抗體的存在也可能與巨催乳素血癥有關。巨催乳素的生物活性很低，無癥狀的高催乳素血癥患者應考慮到巨催乳素血癥的可能。

普通的催乳素測定試劑盒不能檢測巨催乳素，聚乙二醇方法可以用低成本檢測巨催乳素血癥。

回顧性研究發現，高催乳素血癥患者中40%伴有巨催乳素血癥。少數巨催乳素血癥患者也可以出現高催乳素血癥表現，20%有溢乳，45%月經稀少或閉經，20%有垂體瘤。巨催乳素血癥是高催乳素血癥的常見原因，因而對巨催乳素的常規篩查可以減少不必要的臨床檢測和治療。

由于目前的臨床標準尚不能有效區分高催乳素血癥和巨催乳素血癥，建議對無癥狀的高催乳素血癥患者做巨催乳素測定（評：測定巨催乳素方法尚未在我國推廣，建議用聚乙二醇法對疑似病例進行復查）。

另一種有明顯臨床表現而PRL檢測結果正常或者輕度升高。當發現巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況，應對血樣做連續倍數稀釋，可以避免有些放射免疫測定方法的誤差而出現催乳素水平過低的假象或者是存在HOOK效應。