Horton綜合征的發病機制尚未完全清楚，有以下幾種觀點可供參考：
血管源說
某些擴血管藥物，如硝酸甘油、組胺、乙醇等可誘發CH發作，而縮血管藥物，如麥角胺、去甲腎上腺等可使之緩解。有研究發現CH發作時痛側海綿竇段大腦中動脈管徑擴大，發作停止后變小。經顱多普勒檢查，CH發作時痛側大腦中動脈平均血流速度明顯高于對側，也高于緩解期，而痛側大腦前動脈流速低于對側。熱成像檢查發現痛側眶區散熱增加。有人發現CH叢集發作期眶上靜脈及海綿竇有炎性改變，導致眼靜脈回流障礙并激活疼痛神經纖維，引起眼痛、流淚、鼻塞、流涕等癥狀。
神經源說
CH發作疼痛均發生在三叉神經第1、2支分布區，提示與三叉神經有關。可能三叉神經受到逆行性刺激，誘發P物質和其他血管活性肽釋放，引起血管擴張而頭痛。疼痛發作側的自主神經癥狀，提示交感神經興奮性降低，副交感神經興奮性增高，說明自主神經功能障礙在CH發病中起一定作用。實驗發現眶上靜脈及海綿竇炎癥可能損害交感神經纖維，引起自主神經癥狀，因此，可以認為血管因素和神經因素在頭痛發作中可能共同起作用。CH發作有明顯周期性，有的像定時鐘一樣，每天幾乎在恒定的時間發作，因此有人提出CH可能存在中樞神經系統功能障礙，如源于下丘腦后部調節自主神經的神經元功能障礙，下丘腦前部，如視上核與生物鐘節律有關的神經功能紊亂。生物鐘受5-HT調節，某些治療CH的藥物可加強5-HT能神經傳導，提示有5-HT能神經的功能障礙。
組胺說
組胺是一種強血管擴張藥，部分CH患者血中組胺增高，皮下注射組胺可以誘發患者頭痛發作，CH的臨床癥狀很像組胺反應，應用組胺脫敏治療對部分患者有效。此外，有人發現，CH患者痛側顳部皮膚肥大細胞增多，其活性增強，該細胞能合成和釋放某些血管活性物質，如組胺、5-HT等。據此提出CH發病與組胺有關，但確切機制，因果關系并不清楚。