歐盟授予SpringWorks公司MEK抑制劑mirdametinib孤兒藥資格

　　SpringWorks Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于為患有嚴重罕見疾病和癌癥的患者開發改變生命的藥物。近日，該公司宣布，歐盟委員會（EC）已授予mirdametinib（前稱PD-0325901）治療1型神經纖維瘤病（NF1）的孤兒藥資格。mirdametinib是一種口服小分子MEK1和MEK2抑制劑。在美國，FDA之前已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格以及治療≥2歲患者與NF1相關的不能手術的叢狀神經纖維瘤的快速通道資格。

　　1型神經纖維瘤病（NF1）是一種罕見的遺傳性疾病，由NF1基因突變引起，該基因編碼神經纖維瘤蛋白，這是MAPK通路的關鍵抑制因子。NF1基因突變可導致神經纖維瘤蛋白活性的喪失，導致MAPK信號通路的過度激活、不受控制的細胞生長和腫瘤形成。NF1是神經纖維瘤病的最常見類型，估計的全球出生發病率為每3000人中有1人。NF1的臨床病程是異質性的，在許多器官系統中表現出各種癥狀，包括異常色素沉著、骨骼畸形、腫瘤生長和神經并發癥，如認知障礙。與普通人群相比，NF1患者平均壽命縮短8-15年。

　　NF1患者發生叢狀神經纖維瘤（PN）的終生風險約為30-50%，在這種情況下，腫瘤沿著周圍神經鞘以浸潤形式生長，可導致嚴重的毀容、疼痛和功能損害；在極少數情況下，NF1-PN可能致命。NF1-PN最常在生命的前20年被診斷出，這些腫瘤以侵襲性生長為特征，通常在兒童時期生長更快。目前，NF1-PN唯一確定的治療方法是手術切除腫瘤；然而，由于NF1-PN是由神經細胞產生并以浸潤方式生長，因此要成功切除腫瘤而不存在嚴重的合并癥（如永久性神經損傷和畸形）非常具有挑戰性。目前尚無批準治療NF1-PN的療法。

mirdametinib分子結構式（圖片來源：selleck.cn）

　　mirdametinib是一種口服的MEK1和MEK2小分子抑制劑。MEK蛋白在MAPK通路中占據關鍵位置，MAPK通路是調節細胞生長和存活的關鍵信號網絡，在多種腫瘤和罕見疾病適應癥中起著核心作用。

　　目前，mirdametinib已在多項I期和II期臨床研究中進行了評估，超過200例受試者接受了治療。在一項涉及19例不能手術、癥狀性或生長性PN的青少年和成人患者的II期研究中，mirdametinib治療12周，有8例患者達到客觀緩解（ORR=42%）。該研究中，mirdametinib的耐受性良好。

　　SpringWorks公司預計將于2019年第三季度啟動mirdametinib的ReNeu研究，這是一項開放標簽、單臂IIb期研究，將入組兒童和成人NF1-PN患者。考慮到MAPK通路在多種類型腫瘤的生長和增殖中起著關鍵作用SpringWorks公司也計劃評估mirdametinib聯合其他抗癌藥，用于廣泛實體瘤的治療。

　　SpringWorks Therapeutics是2017年9月從輝瑞剝離出來的一家初創新銳公司，在A輪融資中獲得1.03億美元的資助，該公司的4款核心藥物均來自輝瑞公司，包括nirogacestat（PF-03084014）、MEK 1/2抑制劑mirdametinib、senicapoc（PF-05416266）和FAAH抑制劑PF-0445784。今年4月，SpringWorks公司B輪融資1.25億美元

　　值得一提的是，去年9月，百濟神州與SpringWorks達成全球臨床合作協議，評估百濟神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib（BGB-283）與mirdametinib的聯合療法治療攜帶RAS、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期實體瘤。

　　今年6月，百濟神州與SpringWorks宣布成立MapKure公司，該公司的創立旨在開發BGB-3245，這是一款由百濟神州科學家自主研發的針對單聚體和二聚體B-RAF激活突變型的在研口服高選擇性小分子抑制劑，BGB-3245抑制的B-RAF突變——包括B-RAF V600突變型，B-RAF非V600突變型和RAF融合——這些突變在包括非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)、甲狀腺癌及腦腫瘤的多項實體瘤中被認定為腫瘤的生長提供了動力。

　　根據合作條款，SpringWorks已對MapKure進行股權投資；百濟神州則貢獻了在亞洲以外國家和地區(包括日本)開發及商業化BGB-3245的獨家版稅和里程碑授權，以換取MapKure的多數所有權。