港大女學者Hepatology發表肝癌重要成果

來自香港大學和中山大學的研究人員證實，Oct4/miR-1246的過表達，可通過同時抑制β-連環蛋白破壞復合物的多個抑制因子（AXIN2和GSK3β），大大激活和維持CD133+ 肝臟CSCs和HCC中的Wnt信號，從而提供了一種新的分子機制，通過這種機制Wnt介導HCC發展出干細胞樣特性。研究還指出，通過一種新的機制，Oct4和Wnt/β-連環蛋白自我更新途徑被miR-1246聯系起來。這項研究發布在10月27日的《Hepatology》雜志上。中山大學附屬腫瘤醫院的元云飛教授也是本文共同作者。

領導這一研究的是香港大學李嘉誠醫學院解剖學系助理教授馬桂宜（Stephanie Ma）博士。7歲時移民加拿大的馬桂宜2003年于英屬哥倫比亞大學(加拿大)取得病理學和實驗室醫學碩士學位后回流香港，2007年于香港大學取得博士學位，主要研究范疇為肝及食道癌干細胞的鑒定、特性分析、分子表達譜和靶向治療，是基本科學指標被列為前1%被引用最多的研究人員。

馬桂宜的祖父母分別死于食道癌及肝癌，加上該兩種癌癥在東南亞十分普遍，激發她從事有關研究。此前，馬桂宜研究小組因發現蛋白CD133可作為肝癌干細胞的標志物，而榮獲了2014年“裘槎前瞻科研大獎”，其研究項目獲500萬港元獎金供5年研究之用。

肝癌仍然是世界上最流行和最致命的癌癥類型之一。肝細胞癌（HCC）占所有肝癌病例的75%以上。腫瘤復發和治療耐藥性很常見，是患者生存率改善的主要障礙。即使在手術后，肝癌的預后仍不能令人滿意，5年后復發率高于70%。闡明復發和治療耐藥性的根本機制，是發展新的HCC治療方法的基礎。

在這項研究中，研究人員報道稱，一個人類miRNA――miR-1246，可通過抑制AXIN2和GSK3β（β-連環蛋白破壞復合物的兩個成員）的表達而激活β-catenin通路，從而導致核積累和β-連環蛋白的活化，進而導致細胞核積累和β-連環蛋白的激活，最終在CD133+ 肝臟CSCs中促進腫瘤和干細胞樣表型。臨床上，內源性和分泌性miR-1246與不良生存率密切相關，并可能代表了一種新的HCC診斷和預后標志物。在HCC中的miR-1246過表達是通過另一個重要的自我更新分子Oct4的直接啟動子結合而驅動的，Oct4通常也在CD133 +肝CSCs中過表達。

總而言之，Oct4/miR-1246信號軸可驅動這一小部分HCC細胞中的Wnt /β-連環蛋白激活。重要的是，miR-1246過表達事件，與β-catenin突變在外顯子3中的存在呈負相關，并且代表了肝臟CSCs和HCC中的互斥事件。總的來說，這項研究發現，Oct4 / miR-1246過表達可通過同時抑制β連環蛋白破壞復合物的多個Wnt抑制因子，大大激活和維持Wnt在CD133+肝CSCs中的Wnt信號，從而提供了一種新的分子機制，通過這一機制，Wnt信號介導HCC細胞發展出干細胞樣特性，并且，Oct4和Wnt /β-catenin自我更新途徑，通過一種新的機制，被miR-1246聯系起來。