病毒性肝炎的發病機制及臨床表現

　　發病機制

　　病毒性肝炎發病機制較復雜，不同類型的病毒引起疾病的機制也不盡相同。甲型及戊型病毒性肝炎分別由HAV和HEV感染引起，HAV/HEV經口進入體內后，經腸道進入血流并到達肝臟，隨后通過膽汁排入腸道并出現糞便中。病毒侵犯的主要器官是肝臟。HAV引起肝細胞損傷的機制尚未明確，一般認為HAV不直接引起肝細胞病變，肝臟損害是HAV感染肝細胞的免疫病理反應所引起的；戊型肝炎早期肝臟的炎癥主要有HEV直接致細胞病變，而在病毒清除期肝細胞的病變主要由HEV誘導的免疫反應引起。

　　乙肝病毒對肝臟的損害機制較復雜，多數學者認為不是直接的，而是通過免疫應答介導肝細胞壞死及炎癥，其中細胞毒性T細胞（CTL）通過溶細胞機制及非溶細胞機制造成肝臟的病變；其實CTL直接造成肝細胞損傷僅占肝細胞病變的一小部分，而細胞因子如 TNF－α及細胞凋亡信號Fas/FasL的激活起很大作用。TNF－α及INF-γ在免疫清除病毒中起重要作用。另外NK細胞及NKT細胞的溶細胞機制也起協同作用。

　　丙型病毒性肝炎的發病機制復雜，其發生、發展及轉歸取決于病毒和機體免疫系統間的相互作用。其中HCV抗原特異性CTL在其中發揮重要作用，細胞凋亡是丙肝肝細胞損傷的機制之一，此外，調節性T細胞也參與整個疾病過程。

　　臨床表現

　　雖然五型病毒性肝炎的病原不同，但臨床上有很大的相似性。但病程有所不同，病程在6月之內的為急性肝炎，病程超過6月者為慢性肝炎，其中甲型、戊型病毒性肝炎只表現為急性肝炎 乙型 丙型 丁型病毒性肝炎可以呈急性肝炎或慢性肝炎的表現，并有發展為肝硬化和肝細胞癌的可能。需注意，由于病毒感染的潛隱性，對于乙型、丙型、丁型病毒性肝炎，即使患者不能提供6月以上的病史，也不一定能排除慢性肝炎的可能。

　　⑴急性肝炎：患者在近期內出現、持續幾天以上但無其他原因可解釋的癥狀，如乏力、食欲減退、惡心等。肝腫大并有壓痛、肝區叩擊痛，部分患者可有輕度脾腫大。化驗發現血清ALT升高，血清病原學檢測陽性。若不伴有膽紅素的升高，為急性無黃疸型肝炎；若伴有膽紅素升高則為急性黃疸型肝炎。

　　⑵慢性肝炎：急性肝炎病程超過半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又因同一病原再次出現肝炎癥狀、體征及肝功能異常者可以診斷為慢性肝炎。發病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據癥狀、體征、化驗及B超檢查綜合分析，亦可作出相應診斷。

　　按照我國2000年病毒性肝炎防治方案，慢性肝炎臨床上可分為：輕度（臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標僅1或2項輕度異常）、中度（介于輕度和重度之間）及重度（有明顯或持續的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，且無門靜脈高壓征者。實驗室檢查血清ALT和/或AST反復或持續升高，白蛋白降低或A/G比值異常、丙種球蛋白明顯升高）。除前述條件外，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素大于5倍正常值上限、凝血酶原活動度60%～40%，膽堿酯酶<2500U/L，四項檢測中有一項達上述程度者即可診斷為慢性肝炎重度。

　　對于多數的慢性乙型肝炎整個病程又可分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動期及再活躍期。不同時期的臨床轉歸不盡相同。

　　⑶ 重型肝炎：2000年我國病毒性肝炎防治方案給出的定義如下：

　　①急性重型肝炎:以急性黃疸型肝炎起病，2周內出現極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現Ⅱ度以上肝性腦病，凝血酶原活動度低于40%并排除其它原因者，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深。

　　②亞急性重型肝炎:以急性黃疸型肝炎起病，15天至24周出現極度乏力，消化道癥狀明顯，同時凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度低于40%并排除其他原因者，黃疸迅速加深，每天上升≥17.1μmol/L或血清總膽紅素大于正常 10倍，首先出現Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型（包括腦水腫、腦疝等）；首先出現腹水及其相關癥候（包括胸水等）者，稱為腹水型。

　　③慢性重型肝炎:有慢性肝病的基礎如慢性肝炎或肝硬化病史，或慢性乙型肝炎病毒攜帶史，或無肝病史及無HBsAg攜帶史，但有慢性肝病體征（如肝掌、蜘蛛痣等）、影像學改變（如脾臟增厚等）及生化檢測改變者（如丙種球蛋白升高，白/ 球蛋白比值下降或倒置），或肝穿檢查支持慢性肝炎，并發生重型肝炎的表現。

　　對于亞急性重型和慢性重型肝炎可根據其臨床表現分為早、中、晚三期：①早期 符合重型肝炎的基本條件，如嚴重乏力及消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清膽紅素大于正常10倍，凝血酶原活動度≤40%～>30%，或經病理學證實。但未發生明顯的腦病，亦未出現腹水。②中期 有Ⅱ度肝性腦病或明顯腹水、出血傾向（出血點或瘀斑），凝血酶原活動度≤30%～>20%。③晚期 有難治性并發癥如肝腎綜合征、消化道大出血、嚴重出血傾向（注射部位瘀斑等）、嚴重感染、難以糾正的電解質紊亂或Ⅱ度以上肝性腦病、腦水腫、凝血酶原活動度≤20%。

　　2006年我國制定了肝衰竭診療指南，為了和國際接軌，將重型肝炎統一命名為肝衰竭，并分為4類，見表2。

　　（4）淤膽型肝炎：起病類似急性黃疸型肝炎，但自覺癥狀常較輕，皮膚瘙癢，大便灰白，常有明顯肝臟腫大，肝功能檢查血清膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，凝血酶原活動度>60%或應用維生素K肌注后一周可升至60%以上，血清膽汁酸、γ谷氨酰轉肽酶，堿性磷酸酶、膽固醇水平可明顯升高，黃疸持續3周以上，并除外其它原因引起的肝內外梗阻性黃疸者，可診斷為急性淤膽型肝炎。在慢性肝炎基礎上發生上述臨床表現者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。

　　⑸肝炎肝硬化：是慢性肝炎發展的結果，肝組織病理學表現為彌漫性肝纖維化及結節形成，二者必須同時具備，才能診斷。代償性肝硬化是指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級。雖可有輕度乏力、食欲減少或腹脹癥狀，尚無明顯肝功能衰竭表現。血清白蛋白降低，但仍≥35g/L，膽紅素<35μmol/L，凝血酶原活動度多大于60%。血清ALT及AST輕度升高，AST可高于ALT，γ－谷氨酰轉肽酶可輕度升高。可有門靜脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。失代償性肝硬化是指中晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B、C級。有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白<35g/L，A/G35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活動度<60%。患者可出現腹水、肝性腦病及門靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。

　　根據肝臟炎癥活動情況，可將肝硬化區分為活動性肝硬化，即慢性肝炎的臨床表現依然存在，特別是 ALT升高，黃疸、白蛋白水平下降，肝質地變硬，脾進行性增大，并伴有門靜脈高壓征；靜止性肝硬化通常ALT正常，無明顯黃疸，肝質地硬，脾大，伴有門靜脈高壓征，血清白蛋白水平低。影像學檢查常常發現肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實質回聲不均、增強，呈結節狀，門靜脈和脾門靜脈內徑增寬，肝靜脈變細，扭曲，粗細不均，腹腔內可見液性暗區。

　　臨床上不同類型的病毒性肝炎可同時發生或在已有一種病毒性肝炎的基礎上再重疊另一種病毒性肝炎。