鹽野義制藥株式會社宣布：鐵載體偶聯抗生素有望上市

　　【新聞事件】: 鹽野義制藥株式會社今天宣布其頭孢菌素-鐵載體偶聯藥物cefiderocol在一個革蘭氏陰性菌引起的院內感染肺炎三期臨床達到試驗終點。這個名叫APEKS-N的試驗招募291位院內感染肺炎患者，比較cefiderocol與高劑量碳青霉烯類藥物美羅培南對14天后死亡率的影響。結果兩組死亡率分別位12.4%和11.6%，達到非劣效的試驗終點。克雷伯、綠膿、大腸桿菌、鮑氏不動桿菌等常見陰性菌感染造成的感染二者療效都基本一致。

　　【藥源解析】: 青霉素是和胰島素一樣真正顛覆了疾病治療的骨灰級藥物。與胰島素不同的是青霉素面臨的對手是不斷變異的細菌。因為多年的使用和濫用、尤其在畜牧業的濫用，細菌練就了大量應對青霉素類藥物的技能，迫使制藥業不斷更新這類藥物結構，而胰島素的更新換代更主要是為了延長ZL保護。細菌耐藥最主要伎倆一個是生產更多外排泵和降解內酰胺的水解酶。四代頭孢因側鏈含有特殊結構片段對內酰胺酶和所謂的擴展譜內酰胺酶（ESBLs）相對穩定，耐藥主要通過外排泵的表達。這個試驗的陽性對照碳青霉烯也是為了應對內酰胺酶的水解問題，但與四代頭孢改造側鏈不同是把母核做了修飾，化學合成更為復雜。

　　為了對抗外排泵鹽野義對四代頭孢進行了進一步改造，Cefiderocol是一個把頭孢吡肟母核與一個與鐵離子絡合所謂鐵載體偶聯而成的雙功能抗菌素。鐵離子雖然是生命必須但溶解度很差，在宿主環境中鐵離子都與載鐵蛋白結合、游離鐵離子濃度極低。細菌為了搜刮足夠的鐵離子演化出一個鐵載體系統，可以通過這些小分子與鐵離子結合再通過主動運輸運載到細菌內部。這個設計就是利用這個系統迫使細菌飲鳩止渴，提高殺菌效率。當然細菌也沒閑著，也在不斷優化自己的鐵載體。有的鐵載體不僅能爭奪有限的鐵離子，還能影響宿主環境、包括誘導HIF，真是廟小神通大。Cefiderocol的殺菌活性與培養液的鐵離子濃度成反比，說明細菌對鐵離子的渴望程度決定了藥物吸收、與設計原理相符。

　　除了化學修飾，加入抑制細菌降解抗生素各種酶活性的輔助藥物也是常見策略。復方組合通常是把兩個藥物的活性疊加起來以獲得更高活性，如降糖藥Janumet就是Januvia與二甲雙胍的組合。但很多抗生素的組合是用其它藥物維持抗生素的暴露時間，這更像協同效應。比如今年FDA批準的默沙東用于復雜尿路感染（cUTI）和腹腔感染（cIAI）的抗生素組合Recarbrio，其中只有亞胺培南是抗生素。其它兩個組分西司他丁、relebactam分別為人體腎二肽酶和細菌beta-內酰胺酶抑制劑，作用是延長亞胺培南的半衰期。

　　陰性菌因為細胞膜結構比陽性菌更復雜而更難對付，很多藥物不能有效通過陰性菌細胞膜，利用細菌生存必須的鐵運載系統增加藥物有效濃度是個機智的策略。隨著人口老齡化住院人口也在增加，這個抵抗力較低、人口密度較大的人群成為耐藥菌發展壯大的基地。院內感染正在成為一個日趨嚴重的問題、而院內耐藥菌最后也會流竄到社區。Cefiderocol也在cUTI 獲得QIDP資格，有望下個月被FDA批準用于這個難治感染。因為抗生素研發投入太少已經多年沒有新型抗生素的出現，現在陰性菌感染的最后防線還是60年的老藥多粘菌素、但這類藥物腎毒性較大。Cefiderocol這樣設計精巧的改良藥物雖然對患者來說是個重要新選擇，但現在社會更需要全新機理的抗菌藥物、以應對隨時可能引爆的耐藥菌大流行。