研究發現免疫治療反應的關鍵性T細胞亞群

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中山大學腫瘤防治中心教授徐瑞華團隊聯合澳門大學健康科學學院副研究員張海燕等，揭示了EBV（EB病毒）陽性胃癌患者治療敏感性的免疫學基礎，發現了免疫治療反應的關鍵性T細胞亞群，有望為EBV陽性胃癌患者提供了新的治療方向。相關成果近日發表于《信號轉導與靶向治療》。

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研究機制示意圖。研究團隊 供圖

研究人員通過動態單細胞轉錄組測序和配對的免疫組庫，對免疫聯合化療前后EBV陽性和陰性胃癌的腫瘤免疫微環境進行了精細的解析。通過系統比較EBV陽性和陰性胃癌患者的腫瘤微環境免疫特征，他們發現EBV陽性胃癌微環境為免疫炎癥型，具有豐富的T細胞和B細胞浸潤，體現了EBV感染、免疫細胞生態系統和腫瘤之間復雜的相互作用。

進一步分析發現，在EBV陽性胃癌患者中，存在EBV抗原特異性CD8+T細胞亞群（ISG-15+CD8+ T細胞），這群細胞為前體耗竭型T細胞，表現出干細胞性質：包括較強的增殖能力和分化為耗竭型T細胞的潛能。研究人員通過動態精確對比不同免疫細胞的組成成分和比例變化與治療效果的關聯，發現更高基線水平的ISG-15+CD8+ T細胞能夠預測更好的免疫治療響應。

研究人員還發現治療有效的患者治療后腫瘤微環境中高表達CXCL13的CD8+T細胞出現明顯克隆擴增，顯示出較強的腫瘤殺傷能力。而非響應患者腫瘤浸潤CD8+T細胞則高表達抑制性免疫檢查點-LAG3，并逐漸進入終末耗竭狀態。因此，推測LAG-3可能是EBV陽性患者免疫治療的潛在新靶點。

“基于該發現，研究團隊推薦了兩位難治性EBV陽性胃癌患者參加LAG3抑制劑的臨床試驗，發現LAG3抗體有效抑制腫瘤生長并降低外周血EBV-DNA拷貝數。靶向LAG3可能是EBV陽性胃癌患者新的治療方向。”論文共同通訊作者、中山大學腫瘤防治中心教授徐瑞華表示。