研究發現新型抗流感病毒藥物的靶點及作用機制

　　近日，華南農業大學材料與能源學院制藥工程系宋高鵬副教授聯合南方醫科大學教授劉叔文團隊發現了一類基于芐基四氫異喹啉為結構骨架的三位點結合型流感病毒PAN抑制劑。相關研究在線發表于Journal of Medicinal Chemistry。這是該團隊繼發表于European Journal of Medicinal Chemistry之后的又一標志性研究成果。

　　流感病毒（IFV）的爆發給全球人類的健康和生命造成了嚴重危害，小分子藥物依然是防治流感的主要手段。在流感病毒的生命周期中，核酸內切酶（PAN）通過“cap-snatching”的方式來奪取宿主mRNA的cap帽狀結構用于病毒自身mRNA轉錄，其已成為開發新型抗IFVs藥物的重要靶點。

　　PAN抑制劑巴洛沙韋（簡稱BXM，商品名Xofluza）作為目前臨床上藥效最強的抗IFVs藥物，已在日本和美國上市，用于治療甲型和乙型流感，該藥物也是近二十年來全球唯一的一個已上市的口服抗流感病毒藥物。

　　值得警惕的是，研究人員已在巴洛沙韋治療的患者體內發現了Ile38T突變的A/H1N1pdm和A/H3N2毒株，該突變使得BXM有效治療劑量下降了67-233倍。因此，市場迫切需要開發具有新穎作用機制的PAN抑制劑來應對上述耐藥病毒株或其它重組病毒株的出現。

　　在該項工作中，研究人員以天然PAN抑制劑D, L-氫溴酸勞丹素（LDS）為hit，通過對LDS與核酸內切酶（PAN）復合物結構生物學信息的分析，運用多位點結合策略，對LDS進行基于靶標結構和多樣性導向的結構修飾，經過多輪的hit-to-lead等結構優化發現了一類基于1, 3-順式-芐基四氫異喹啉為結構骨架的新型多位點結合型流感病毒PAN抑制劑，其能夠同時靶向PAN的催化中心-口袋3和口袋4。

　　該研究通過抑酶活性、細胞水平及動物（小鼠）水平的抗病毒活性評價，發現了多個具有高活性、低毒性、抗耐藥的先導化合物。在初步成藥性評價中，發現先導化合物35具有較高的代謝穩定性和較低的體內外毒性，是具有廣闊開發前景的抗流感病毒候選藥物。

　　該研究為開發新型的多位點結合型流感病毒PAN抑制劑奠定了重要基礎。

　　上述研究得到國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的資助。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00857