研究發現胰腺癌化療耐藥新機制

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近日，Cell Death & Disease發表了一篇北京協和醫院教授王維斌團隊的論著文章稱，該團隊通過巧妙設計的多維度、多類型試驗，發現線粒體內膜蛋白STOML2可以抑制胰腺癌細胞的增殖和耐藥，提示STOML2基因有望成為新的治療靶點。

胰腺癌是預后最不樂觀的癌癥之一，5年生存率不足12%。手術切除病變部位、術后輔以吉西他濱為主的化療是目前臨床治療胰腺癌的主要方法。但吉西他濱容易產生耐藥，影響患者的生存時間。研究人員稱，位于9p13.1的STOML2基因參與編碼STOML2蛋白，在胰腺癌細胞中高度表達，與胰腺癌的耐藥性產生可能相關。

既往研究顯示，STOML2蛋白可促進包括胰腺癌在內的多種癌癥進展。但胰腺癌與其他惡性腫瘤有著生物學上的本質區別，而且既往胰腺癌的STOML2蛋白研究數據量少且證據不充足，所以學界對STOML2蛋白在胰腺癌耐藥中發揮的具體功能和作用原理尚不清晰。

為此，研究團隊設計了多個維度、多種類型的試驗，系統且完善地明確了STOML2在胰腺癌細胞中的生物學作用及意義。病理組織芯片檢測從群體水平發現，胰腺癌患者體內的STOML2蛋白高表達與更高的五年生存率正相關。細胞增殖實驗、化療藥物細胞毒性實驗從細胞學水平發現，STOML2蛋白可以抑制胰腺癌細胞的增殖，增加吉西他濱的化療效果。

免疫共沉淀實驗與上下游拯救實驗從分子生物學水平明確，通過PARL/PINK1通路，STOML2蛋白可以特異性地穩定線粒體內膜上的PARL蛋白，減少線粒體自噬（細胞對線粒體的靶向降解）。大量被吉西他濱損傷的線粒體在細胞中累積，產生過量活性氧（ROS），最終與化療藥協同，誘導胰腺癌細胞凋亡，提高化療效果。

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STOML2蛋白抑制胰腺癌細胞化療耐藥的示意圖（OMM：線粒體外膜，IMM：線粒體內膜，北京協和醫院供圖）

裸鼠皮下移植瘤實驗模擬人體內的胰腺癌環境，驗證了研究人員的猜想：與對照組相比，STOML2蛋白高表達組小鼠的腫瘤體積顯著減小，直接證明了STOML2蛋白可以增強吉西他濱的化療效果。

王維斌表示，這些體外和體內的功能獲得和喪失的研究以及體內聯合治療表明，STOML2蛋白在線粒體自噬中發揮重要作用，可以加速胰腺癌細胞的凋亡過程，提高化療效果。該研究為STOML2蛋白作為潛在靶向治療位點的開發提供了重要理論依據。

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