神經干細胞過度生長與自閉癥的關聯

　　有自閉癥譜系障礙的人，出生后大腦通常會經歷一段時期的加速發育。沒有人知道這是為什么，或者這些變化是否與任何特定的行為變化有關聯。

　　最近，由加州大學洛杉磯分校（UCLA）研究人員進行的一項新研究表明，在懷孕的小鼠中，炎癥——免疫系統的第一道防線，可以觸發神經干細胞的過度分裂，導致后代大腦的“過度生長”。相關研究結果發表在2014年10月9日的《Stem Cell Reports》雜志。

　　本文資深作者、UCLA 塞梅爾神經科學和人類行為研究所主任Harley Kornblum博士稱：“我們表明，孕產婦炎癥可能通過激活存在于所有發育中和成年哺乳動物大腦中的神經干細胞，導致更大的大腦，最終導致自閉癥行為。”

　　在這項研究中，研究人員通過將很低劑量的脂多糖（lipopolysaccharide）——大腸桿菌中發現的一種細菌毒素，注入懷孕小鼠體內，模擬了可能激活免疫系統的環境因素——例如感染或自身免疫性疾病。研究人員發現，該毒素可引起神經干細胞的過量生產，并使后代的大腦增大。

　　神經干細胞成為腦細胞的主要類型，包括處理和傳輸信息的神經元，以及支持和保護它們的膠質細胞。

　　值得注意的是，研究人員發現，大腦增大的小鼠也表現出像人類自閉癥一樣的行為。例如，當幼崽與其母親分開時，它們不大可能發聲，對與其他小鼠的互動不太感興趣，表現出更高水平的焦慮，并更有可能做出一些重復性的舉動，如過度修飾。

　　Kornblum也是UCLA David Geffen醫學院的一名神經病學、藥理學和兒科學教授，他稱，有很多環境因素能夠激活一名孕婦的免疫系統。

　　他說：“雖然眾所周知，孕產婦炎癥是一些神經發育障礙（如孤獨癥）的一個危險因素，但是人們認為這并不會直接引發疾病。”他指出，自閉癥顯然是一種高度可遺傳的疾病，但是其他的非遺傳因素也起到了明顯的作用。

　　研究人員還發現證據表明，在攜帶特殊遺傳突變（缺乏一個腫瘤抑制基因磷酸酶和張力蛋白——PTEN的一個拷貝）的小鼠中，免疫反應所觸發的大腦生長甚至更大。PTEN蛋白通常有助于防止細胞生長和分裂的太快。在人類當中，具有PTEN的異常版本會導致非常大的頭圍或巨頭畸型——也與自閉癥高風險相關的一種情況。

　　Kornblum說：“自閉癥是一種復雜的疾病，有各種各樣的原因。我們的研究指出了一種潛在的方式，孕產婦炎癥可能是其中的一個因素，即使它不是唯一因素，但可通過與已知風險因素相互作用而起作用。”

　　此外，該研究團隊發現，神經干細胞過度增殖與大腦過度生長，是由一種特定分子通路的活化而刺激的。這個通路涉及NADPH氧化酶，UCLA研究人員以前發現它與神經干細胞的生長相關。

　　本文第一作者、Kornblum實驗室副研究員Janel Le Belle稱：“這些機制的發現，為常見自閉癥相關的風險因素，確定了新的治療靶標。涉及這些過程的分子通路，可以被操縱，甚至可以通過藥物得以逆轉。”

　　她說：“與過去的臨床研究結果相一致，這些數據添加了重要的證據表明，自閉癥有關的大腦變化，開始于產前，到出生后繼續演變。”

　　Kornblum補充說，神經干細胞過度增殖可導致自閉癥相關特征的這一發現，可能是令人吃驚的。他說：“自閉癥的神經病理學主要被認為是神經元連接的調節異常，但是其發生的分子和細胞手段還是未知的。因此，我們的假設——自閉癥發展的一個潛在手段，是通過腦細胞生產過剩完成的，然后這引起連接性改變——是關于自閉癥病因的一種新的思考方式。”

　　研究人員稱，下一步是要確定他們所觀察到的變化，是否和如何導致腦細胞之間連接性的變化，在它們發生后這些影響是否會被改變。