NMS發病機制多認為與神經阻滯劑導致中樞神經調節機制改變有關；也有認為與骨骼肌不正常反應有關。 中樞多巴胺受體阻滯 中樞黑質紋狀體途徑多巴胺受體阻滯是NMS發病機制中最為廣泛接受的觀點。該理論是Henderson和Wooten首先提出。神經阻滯劑阻滯視丘下部多巴胺受體可影響體溫調節，阻滯紋狀體多巴胺受體可引起錐體外系反應。但其作用可能不僅限于此，神經阻滯劑對下丘腦和紋狀體多巴胺受體阻滯不能解釋NMS所有癥狀。有人提出5羥色胺和多巴胺的平衡是影響NMS發病重要因素。在黑質紋狀體途徑，多巴胺受體阻滯或5羥色胺過度釋放可造成相似的臨床表現，給患者服用5羥色胺再攝取抑制劑可促進NMS的發生。
原發性骨骼肌缺陷 NMS和惡性高熱臨床表現類似，如高熱、肌強直、肌酸激酶升高、死亡率10-30％等；兩種疾病應用丹曲林鈉治療都有效；兩類患者肌肉都有異常收縮反應。提示兩者可能有相似的病理生理學機制。神經阻滯劑可能影響NMS患者肌細胞鈣轉運，造成肌強直、橫紋肌溶解和高熱等反應。氟烷-咖啡因實驗是測試患者是否易感惡性高熱最可靠的實驗。一些研究者檢測了NMS患者肌纖維對氟烷和咖啡因的敏感性，但結果并不一致。還有人提出神經阻滯劑可能直接對肌肉產生毒性作用。有實驗提示NMS可能與基因改變有關。