患者服用神經阻滯劑后出現發熱、肌強直、自主神經系統改變須立即停止所有抗精神病治療，直到得出確切診斷為止。可能與NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的橫紋肌溶解、中樞系統感染、腦部腫瘤、破傷風等。鑒別診斷還要考慮神經阻滯劑引起的中暑、緊張癥、藥物和單胺氧化酶抑制劑相互作用、中樞抗膽堿綜合癥、惡性高熱等。 神經阻滯劑外周抗膽堿作用可抑制出汗和散熱，其中樞抗多巴胺作用可干擾體溫調節，從而誘發神經阻滯劑所致中暑。其危險因素包括悶熱、潮濕的環境，過度激動，過度活動后未及時補充水分。其與NMS不同之處是起病急，無錐體外束損害癥狀，沒有出汗，有大量運動或暴露于高溫環境的病史。
急性致命性緊張癥是一種少見的精神疾患，其和NMS有一些共同點，如高熱、運動障礙、肌肉強直，CT、腦電圖和其它的實驗室檢查難以將其與NMS區分開。其鑒別需要觀察患者后幾周變化。事實上NMS本身就被定義為一種藥物引起的醫源性、致命性緊張癥。
抗帕金森氏病和抗膽堿藥物可導致中樞抗膽堿綜合癥，其癥狀包括皮膚干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。病人往往有困惑、失去方向感、體溫升高，但沒有強直，毒扁豆堿治療有效。此外揮發性麻醉劑和琥珀酰膽堿可誘發惡性高熱，若患者用過神經阻滯劑易于與NMS混淆，但NMS很少出現在術中。一些迷幻劑也可能導致高熱，癲癇發作，強直，橫紋肌溶解和死亡。