科學家嘗試破解一小撮異常反應造福廣大癌癥患者

　　 如果X與大部分晚期膀胱癌患者一樣，她可能現在已經死了。在第一次確診后，她接受了標準化療。結果失敗了。然后，她參加了一個藥物臨床試驗，該藥物最初被批準用于治療其他腫瘤，但科學家希望知道，它是否能作用于轉移性膀胱癌。結果似乎不行——參與試驗的其他患者進展情況均不好。

　　但X卻好于預期。美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）計算生物學家Barry Taylor表示，她的腫瘤完全消失了。X正是在該中心接受治療。現在，5年多過去了，她依然健康且沒有復發。

　　X是一名特殊的響應者。這部分人十分稀少，他們對一種療法有非常大的正響應，而這種療法可能對其他大多數患者作用很小或毫無效果。這種響應并非僅限于癌癥。例如，免疫學家已經發現了一些人艾滋病病毒測試呈陽性，但卻沒有艾滋病癥狀。

　　顯然，超級響應非常少見，這讓科學家很難進行研究。他們軼事般的屬性似乎能否定生物醫學研究取得的統計結果。但在一項臨床試驗中，即便有若干超級響應者，一種藥物也很難獲得批準，因為它無法改變大多數患者的健康。這就意味著研究人員或藥品企業缺少動機研究超級響應背后的機制。

　　但當更多的癌癥超級響應案例出現在出版的科學文獻中，以及能在分子水平剖析患者情況的技術的出現，這種忽視情況開始被扭轉。在X患者的案例中，基因序列揭示，她的腫瘤出現了一種突變，這也解釋了她的癌癥為何特別易受這種藥物的攻擊。這似乎能幫助研究人員預測其他患者對潛在療法的響應。

　　約翰斯·霍普金斯基墨爾癌癥中心癌癥專家Kenneth Kinzler說，這種相對較新的能力能綜合描繪一個腫瘤的基因、轉錄組（基因表達）和代謝組（新陳代謝過程），以增加找到異常值背后原因的機會。

　　超常特征

　　馬里蘭州國立癌癥研究所（NCI）的Barbara Conley表示，有關超級響應者的定義并非被普遍接受。Conley正在指導超級響應者創新項目（ERI），該項目旨在剖析這些患者的特征。ERI認為，當一個腫瘤消失，或者患者比其他接受同樣治療的人活的時間長90%，那么就出現了超級響應。對于難以治療和晚期癌癥而言，超級響應是指在至少6個月里，治療使得腫瘤衰退至少30%，而接受同樣治療的患者的腫瘤僅衰退10%。

　　例如，在X的病例中，她的腫瘤基因組中的結節性硬化綜合征1基因出現了突變，該基因涉及調節細胞生長和增殖的通路。作用于X的藥物能抑制該通路的信號。

　　但這無法完全解釋X出現超級響應的原因。針對與X共同參與試驗的其他13個患者的腫瘤樣本分析結果顯示，4位患者也出現了同樣的基因變異，但該藥物僅讓他們暫時緩解。為了更好地理解X和其他超級響應者，ERI希望對更大范圍的參數進行全面分析，其中包括患者的病歷、DNA變化、不同基因的RNA水平和新陳代謝通路。

　　前MSKCC腫瘤學家Vincent Miller也指出，目前針對超級響應的觀念正在改變，并認為應該尋找更多的這樣的個體。現任基礎醫學公司首席醫學官的Miller說，任何腫瘤學家都有少量患者在沒有明顯解釋的條件下腫瘤消失了。

　　ERI鼓勵臨床醫生與那些對一種藥物出現超級響應的患者取得聯系。Conley表示，那時，一個跨學科評估將決定是否需要進行更多的全面分析。最初的幾個ERI樣本開始陸續到來，研究人員將使用最新的設備進行全基因測序。貝勒醫學院人類基因測序中心David Wheeler表示，全基因測序是理想的，因為它提供了最完整的基因信息。但它也需要足夠的樣本、時間和金錢。當樣本很小或腫瘤純度很低時，該團隊將只關注蛋白質編碼的基因。

　　現在，ERI正處于試驗階段，如果成功，它將擴大規模，例如，幫助腫瘤治療中心在其生物信息庫中尋找超級響應者。

　　全面試驗

　　相關樣本研究項目的最優先工作是提取足夠的核酸，從而進行外顯子組和信使RNA測序等復合分析。一些DNA還被送到基礎醫學公司，以便一次性發現和證實4類DNA改變：DNA鏈基礎的替換、基因插入和刪除、基因復制份數的改變、結構的重新排列。理論上，如果樣本產生足夠的核酸數量，全基因組測序和DNA甲基化分析等其他類型的測驗將能被完成。

　　而一個潛在的復雜性是，手術或活組織檢查提取的腫瘤樣本通常被放入福爾馬林中，然后進行石蠟包埋。福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE)標本在醫學中心是標準化的，而且受到病理學家的偏愛，當希望在顯微鏡下研究腫瘤的細胞形態學時，他們能十分容易地切下薄片。

　　但負責指導分子特性實驗的分子生物學家Erik Zmuda表示，該過程能產生核酸交鏈作用，也能夠氧化和剪切這些分子。實際上，存在這樣一種風險，表明超級響應的基因組信號實際是FFPE的人工產品。因此，對于腫瘤基因組研究而言，研究人員更喜歡冷凍組織。

　　Zmuda及其同事認為應該尋找一種方式，幫助病理學家繼續使用他們偏愛的FFPE樣本儲藏方法，同時允許分子生物學家以其需要的分辨率描述樣本。該團隊希望找到腫瘤樣本中的FFPE指示器，以便計算其對數據的影響。該團隊正在開發一種能校正相關影響的算法，以便更容易比較FFPE和冷凍樣本的數據。

　　默克公司前腫瘤部主任Stephen Friend提到，與尋找癌癥超級響應者相比，其他領域擁有更悠久的傳統。例如，在艾滋病流行初期，免疫學家就注意到一些人可能艾滋病病毒（HIV）測試呈陽性，但沒有出現癥狀。這一異常情況起因于一種突變，其改變了HIV感染的免疫細胞類型的表面蛋白，因此能阻止HIV進入細胞。

　　這種特殊變異和疾病間的聯系有時能帶來靶向藥物。但Friend表示，基因不是簡單的黑白世界——某種突變會導致所有患者出現相同的臨床特點。環境因素和其他基因變異也會發生作用。他指出，這也可能是靶向藥物不會對所有出現此類突變的患者100%起作用的原因。

　　稀有信號

　　在一項臨床試驗中，科學家為數字而戰：例如，確保有充足的病例和控制組數量，以辨別一種藥物是否有效。IBM公司研究人員Gustavo Stolovitzky提到，他們致力于尋找全球趨勢而非個別人群。

　　Stolovitzky表示，顯然，異常值太過稀少，很難有許多統計功效。但他也表示，相反，超級響應是一個難以被忽視的強有力信號。如果科學家在ERI等數據庫中尋找超級響應者，可能會發現20個，甚至50個案例出現。“這是我們可以統計的數據。”Stolovitzky說。如果是這樣，人們將有可能發現有助于解釋超級響應者如何獲得成功的模型。

　　在描述異常值時，科學家將不知道哪些分子信號是決定性的，哪些需要進行全面分析——基因測序數據、基因表達數據、臨床數據和其他評估結果。但對比這些資料是棘手的：例如，加州大學圣迭戈分校計算生物學家Trey Ideker指出，對比基因序列通常是一個挑戰。“我們測序這些個體，而他們就像雪花。”他說，即便患有相同類型腫瘤的人，他們的模型也是獨一無二的。

　　Ideker說，解決這種多樣性的一個方式是將腫瘤視為一個疾病路徑，這里基因組群在細胞中協同活動執行機能。當在路徑水平進行分析時，他指出，模型就出現了。例如，研究人員可能發現一種癌癥中貌似不同的突變全在一個特定路徑中，意味著它們能損害相同的細胞機能。

　　但Ideker指出，這些網絡模型無法完全解釋超級響應的生物化學因素，不過它們能指示未來需要開發什么。重要的是，通過考慮路徑，一個超級響應者就變成了一個組群的一部分。即便它們不是一個大群體，這個人也不再是一個“異類”。

　　這里，異常值必須經過嚴格篩選。Friend表示，只有這樣才能得出良好結論，盡管事實是它仍是一個人的簡述。Taylor也對此表示同意。不過，他說：“盡管如此，我們仍應致力于探索最顯著的異常應答，以確保給患者最大的回報。”