科學家提出驗證膠質細胞轉分化的基本原則

　　 復旦大學腦科學轉化研究院研究員彭勃團隊、復旦大學附屬華山醫院教授毛穎團隊和上海市精神衛生中心研究員袁逖飛團隊開展聯合攻關，利用活細胞成像、嚴謹譜系追蹤和藥理學等多個手段對NeuroD1介導的小膠質細胞-神經元重編程現象進行了系統性探索。相關研究成果近日發表于《神經元》。

　　中樞神經系統主要由神經元和膠質細胞組成。與外周組織器官不同，成年后哺乳動物中樞神經系統的神經元幾乎不能再生。在神經退行性病變中（如阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和腦中風等），神經元會大量死亡。死亡的神經元無法再生，從而造成不可逆的嚴重腦功能損傷。與靜態的神經元不同，膠質細胞具有一定的再生能力，而小膠質細胞是中樞神經系統內再生能力最強的膠質細胞。

　　在前期的研究中，研究人員發現小膠質細胞于再殖條件下能夠通過自我增殖的方式平均每天再生20%的細胞。如果能通過誘導小膠質細胞重編程，這將相當于發現了一個無窮無盡的補給源，可用來大量補充受損的神經元。

　　在這項研究中，研究人員提出了充分證明膠質細胞-神經元重編程所需的三個基本原則：一是通過嚴謹的明確的譜系追蹤，設置合理設計的對照組證明，并排除存在病毒泄漏的可能性；二是通過明確的活體/活細胞成像證據，觀察到膠質細胞-神經元的轉變過程；三是如果殺掉該類型的膠質細胞，那么該因子所介導的膠質細胞-神經元轉分化將不會發生。

　　此外，研究人員的前期工作利用小膠質細胞的再生能力，開發了三種方案（Mr BMT, Mr PB和Mr MT），首次在全腦尺度上實現小膠質細胞的高效外源性移植/替換。該方案可用于治療由小膠質細胞突變引起的疾病。

　　然而，細胞移植面臨的挑戰之一是如何防止外源性細胞失控。在小鼠模型中，常用誘導白喉毒素表達的方式殺死特性類型的細胞。由于小鼠沒有白喉毒素受體，因而死亡細胞所釋放出的白喉毒素不會殺死鄰近的細胞。然而，人類細胞存在白喉毒素受體，所以該方案不能用于臨床實踐。

　　鑒于NeuroD1可以誘導小膠質細胞凋亡，研究人員提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質細胞中放入誘導表達NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質細胞失控，可以通過該分子開關誘導小膠質細胞凋亡，從而提升小膠質細胞替換/移植的安全性。