納米材料蛋白冠互作調控腫瘤免疫微環境研究新進展

　　近日，國家納米科學中心陳春英課題組在石墨炔-胞內蛋白質互作與調控巨噬細胞表型的機制研究方面取得重要進展。研究成果“The Underlying Function and Structural Organization of the Intracellular Protein Corona on Graphdiyne Oxide Nanosheet for Local Immunomodulation”發表于Nano Letters (2021, 21, 14, 6005-6013)，采用同位素標記等方法定量研究了氧化石墨炔與其胞內形成的蛋白冠中高度富集的信號傳導與轉錄激活因子（STAT3）蛋白的相互作用，進而影響腫瘤相關巨噬細胞的表型，改善腫瘤微環境的免疫抑制。

　　腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是多種腫瘤間質中數目最多的炎性細胞群，促進腫瘤的浸潤、轉移及復發，誘導免疫抑制，與實體瘤預后不良密切相關。針對腫瘤相關巨噬細胞主要有三種治療方法：抑制巨噬細胞的招募，直接殺傷TAM以及TAM重編程。基于多樣的物理和化學性質，很多納米材料既可以用作藥物遞送載體，本身也可以用作免疫調節劑，有望改善腫瘤免疫抑制微環境。

　　石墨炔是一種新興的二維碳材料，在催化、能源、生物醫藥等領域均展現出廣闊的應用前景。研究團隊通過同位素13C標記氧化石墨炔（GDYO）以及蛋白質組學方法，首次發現在巨噬細胞內GDYO表面可形成獨特的蛋白冠，其中高度富集STAT3蛋白分子。STAT3是細胞內重要的信號轉導蛋白和轉錄因子，與腫瘤的發生發展密切相關。研究團隊發現GDYO-STAT3的強相互作用影響了腫瘤相關巨噬細胞表型，使其由促進腫瘤的M2型逆轉為抑制腫瘤的M1型，改善了腫瘤微環境的免疫抑制，增加殺傷性T細胞浸潤及激活，提高PD-L1抗體的療效，提升了免疫檢查點療法的療效。

　　GDYO獨特的sp和sp2碳原子和高度的π共軛結構，以及表面的氧化基團C–OH及C=O，影響其與生物分子之間的相互作用。GDYO與STAT3蛋白分子的強作用同時取決于GDYO的表面化學與STAT3蛋白的二級結構及序列，由結構匹配、氫鍵和鹽橋驅動。這些結果解釋了GDYO-STAT3獨特的強相互作用分子機制。該研究綜合運用蛋白組學，高性能理論計算的分子機制解析以及同位素定量技術，首次揭示了巨噬細胞內納米顆粒-蛋白質界面的相互作用機制，對于深入理解納米-生物界面調控納米材料復雜生物學效應提供了新認識。

　　陳春英課題組長期致力于納米材料-生物界面，尤其是與生物分子（蛋白質，DNA和脂質）互作的研究，已取得系列進展。2011年，陳春英課題組首次發現碳納米管通過快速吸附血液中的蛋白分子形成納米蛋白冠來降低急性毒性（PNAS, 2011, 108, 16968-16973）。2019年，發現Gd@C82(OH)22納米粒子與臨床肺癌患者血液中重要補體成分C1q蛋白分子發生特異性結合，通過對C1q分子結構的改變，激活先天性免疫反應（Nano Lett. 2019, 19, 7, 4692-4701）。2021年，首次報道了二硫化鉬納米材料由納米蛋白冠介導的獨特的體內轉運、代謝和生物利用過程（Nat. Nanotechnol. 2021, 16, 708-716）。這些研究為納米生物效應與納米醫學研究提供關鍵、前沿的分析手段，大力推動了納米生物醫學的發展。

　　國家納米科學中心特別研究助理郭夢雨、中科院高能物理研究所趙麗娜研究員及國家納米科學中心劉晶研究員為文章的共同第一作者，國家納米科學中心蔡絨副研究員和陳春英研究員為通訊作者。上述研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項B類及廣東省重點領域研發項目的支持。

圖1. 氧化石墨炔與其胞內蛋白冠相互作用改善腫瘤免疫抑制微環境