細胞分化與腫瘤（二）

二、腫瘤的誘導分化

腫瘤的誘導分化就是應用某些化學物質使不成熟的惡性細胞逆轉，向正常細胞分化。這些物質稱為分化誘導劑。在分化誘導劑的作用下，腫瘤細胞的形態特征、生長方式、生長速度和基因表達等表型均向正常細胞接近，甚至完全轉變為正常細胞，這種現象稱為誘導分化（induced differentiation）。采用這一策略進行惡性腫瘤的治療，稱為分化治療（differentiation therapy）。

目前，誘導分化治療的研究非常活躍，已成為國際腫瘤研究的新熱點。維甲酸已成功地應用于急性早幼粒細胞白血病（APL）的治療，實體瘤誘導分化也處于體外實驗階段。

（一）誘導分化的機制

分化誘導劑作用于腫瘤細胞后，通過信號轉導機制誘導腫瘤細胞分化，封閉或抑制腫瘤細胞中與細胞增殖有關的受體；降低蛋白質的磷酸化水平，促進細胞分化基因的表達；啟動細胞凋亡程序。有些表現為先分化后凋亡，有些表現為分化與凋亡同時發生。誘導劑對腫瘤細胞的作用與以下因素有關。

1．信號轉導與腫瘤分化

細胞的增殖和分化均與信號轉導途徑有關，不同的分化誘導劑盡管其作用方式不同，其最終結果都是抑制細胞增殖信號，同時啟動細胞分化和凋亡途徑。例如， cAMP信號途徑參與調節多種腫瘤細胞分化，其作用可概括為：①抑制細胞增生，促進細胞分化；②誘導腫瘤細胞凋亡；③逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥性；④影響某些基因產物，如myc蛋白含量下降，Ras下調等。

2．腫瘤細胞誘導分化與基因

腫瘤細胞是正常細胞分化失控的細胞，腫瘤細胞與分化正常的細胞最本質的區別是基因組發生不同形式突變，如慢性粒細胞白血病（CML）第9號與22號染色體易位形成了bcr/abl融合基因，源于CML患者的K562細胞中該融合基因擴增5倍。bcr/abl融合基因編碼的P210具有極高酪氨酸蛋白激酶活性，能促進細胞增殖。有研究證明K562細胞經誘導分化后，bcr/abl轉錄產物顯著下降，P210蛋白質水平降低，細胞趨向分化。

3．轉錄調控與腫瘤分化

甲基轉移酶抑制劑活性增高使抑癌基因高甲基化進而表達失活的主要因素，用甲基化轉移酶抑制劑處理腫瘤細胞，發現基因組甲基化水平降低，細胞增殖受抑制。另一方面，核心組蛋白的乙酰化狀態與基因調控密切相關，負責組蛋白乙酰化和去乙酰化的是一對功能相互拮抗的蛋白酶——組蛋白乙酰化酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）。HAT對組蛋白乙酰化可中和組蛋白電荷，使DNA結構松散、開放，便于轉錄因子及RNA聚合酶更加接近DNA，促進基因表達；而HDAC的作用相反，組蛋白去乙酰化使DNA更加緊密，抑制基因表達。HDAC還參與細胞周期的調控，其中RB對轉錄因子E2F的轉錄抑制就是通過募集HDAC實現的。

（二）腫瘤分化的標志

由于腫瘤細胞起源的多樣性，其分化的具體指標亦各不相同，一般包括形態與功能的分化、增殖能力與致瘤性的降低或喪失等。代表終末分化，具有成熟表型的標志物多為特異性細胞產物或涉及產物合成的酶，如紅細胞的血紅蛋白、表皮細胞的角蛋白、膽管上皮分化標志cK7（cytokeratin7）、肝細胞分化標志白蛋白、消化道腫瘤分化標志LAP（腸堿性磷酸酶）、胃癌分化標志PG（胃蛋白酶原）、LDH（乳酸脫氫酶）、橫紋肌肉瘤中的desmin以及星形細胞瘤的膠質纖維酸性蛋白（GFAP）等。腫瘤細胞分化程度越低，越是缺乏分化標記物。

從細胞周期調控來看，腫瘤細胞去分化的一個重要特征就是G1-S期控制點失控，進人S期細胞異常增多，因此G1期稱為細胞分化期，G1期停滯可作為細胞分化的指標。

（三）誘導分化劑的種類

腫瘤的誘導分化劑有多種。按照來源可分為內源性分化誘導劑和外源性分化誘導劑，前者是指腫瘤或宿主細胞所產生的具有分化誘導作用的化學物質，例如集落刺激因子、糖皮質激素、前列腺素及一些細胞因子等，后者是指腫瘤或宿主不能產生而必須依賴外界補給的分化誘導劑，包括：①維生素類，如維甲類、維生素C、維生素E等；②核苷及其類似物：如三磷酸腺苷、8-氯環腺苷類；③抗癌抗生素類，如絲裂霉素、放線菌素D、蒽環類抗癌抗生素；④有機化合物類，如DMSO、六亞甲基二乙酰胺（HMBA）、二甲基甲酰胺（DMP）、丁酸鈉、溴脫氧尿核苷、5氮雜-2-脫氧核苷；⑤中草藥類，如人參、乳香等；⑥無機化合物，如砷劑（As2O3和As3O4等）、硒；⑦如茶堿、干擾素、生長因子受體抗體及分化誘導的增強劑（本身對細胞增殖及分化無影響，但可顯著增強分化誘導劑的作用，如環化酶激活劑、亞硒酸鈉）等。


不同的誘導劑可能具有某些共同的作用機制，但不同的化學結構又決定了它們有不同的細胞內、外受體和不同的初始環節，因此也會有不同的作用機制；此外，體內應用誘導分化劑的同時，又可通過影響不同組織或細胞的代謝和分化，從而間接作用于腫瘤細胞。