耐藥性HER2陽性乳腺癌的新療法

　　耐藥性是癌癥研究領域的一個重大問題。即使一種治療方法最開始時起作用，腫瘤總是能找到方法規避治療。最近，北卡羅來納大學（UCN）醫學院和Lineberger綜合癌癥中心的研究人員，使用HER2陽性乳腺癌亞型的人類細胞系，詳細闡述了耐藥性出現的驚人方式，以及如何在它發生之前打敗它。

　　相關研究發表在四月九日的《Cell Reports》雜志，為HER2陽性乳腺癌新聯合療法的開發，提供了一個實驗證據。該組合包括美國FDA批準的藥物拉帕替尼，和一種新的實驗性藥物稱為Bet Bromodomain抑制劑，它通過干擾特定基因的表達而起作用。延伸閱讀：Nature子刊：治療HER2陽性乳腺癌的新方法。

　　在這項研究中，北卡羅來納大學20名研究人員共同合作，首次發現BET Bromodomain抑制劑可以防止乳腺癌細胞耐藥性的出現（如拉帕替尼）。

　　本文資深作者、UNC Lineberger 綜合癌癥中心成員、藥理學系教授Gary Johnson博士指出：“這項研究是利用HER2陽性乳腺癌的人類細胞系（而不是患者）完成的；但結果是驚人的。目前，聯合療法正在不同的乳腺癌小鼠模型中進行測試。我們的目標是研制一種新療法，可以幫助腫瘤醫生制定出更持久的乳腺癌治療措施。”

　　HER2陽性亞型占所有乳腺癌診斷的15%到20%。只有約三分之一的患者對標準治療反應良好。但即使最初有反應的患者，最終也會產生耐藥性。這是靶定特定蛋白（稱為激酶，可促進腫瘤生長）的藥物的一個普遍問題。激酶對細胞的活動是必不可少的，如運動、分裂和發信號到其他蛋白以促進細胞的存活和生長。在這種乳腺癌亞型中，HER2是參與這些腫瘤生長的主要激酶。當用一種類似拉帕替尼的藥物阻斷它時，癌細胞有辦法利用其他激酶繞過路障。

　　該論文的第一作者、Johnson實驗室的博士后Tim Stuhlmiller，使用該實驗室以前開發的一種技術進行實驗，以確定一組給定細胞的總體激酶活性。

　　當用HER2抑制劑拉帕替尼治療時，Stuhlmiller能夠看到HER2陽性腫瘤細胞發生了什么事。正如預期的那樣，每個細胞系都對藥物產生了耐藥性。但是，令人驚訝的是，每一個細胞系抵抗藥物的方式有所不同。不只是一種或兩種激酶被激活來擊敗拉帕替尼。許多激酶都有反應。它們并不是細胞系間的相同激酶。但它們做了同樣的事情：它們確保癌細胞的存活和成長。

　　Stuhlmiller說：“這是非常驚人的。我們發現許多不同激酶的這種大幅上調，可以重新激活主要HER2信號通路或完全避開它。事實上，當我們用拉帕替尼處理細胞時，我們發現，近20%細胞的全基因表達譜是失調的。”

　　失調的基因可導致蛋白質的數量異常。這些蛋白質——激酶，可引發抗癌藥的耐藥性。本研究有力地表明，HER2陽性癌細胞有許多不同的方式，來彌補HER2蛋白的最初堵塞。因此，靶定所有這些特定的激酶將是非常困難的。

　　Stuhlmiller說：“因為毒性問題，你不能抑制所有這些可能幫助癌細胞抵消HER2抑制劑的激酶。你嘗試使用的藥物越多，對患者的毒性就越大，患者能容忍的劑量就越低。”

　　“這是一個關鍵信息。但最主要的信息是，我們用一種不同的藥物，阻斷整個龐大的激酶反應，在它曾經發生之前。”

　　為此，Johnson的團隊使用了一種BET Bromodomain抑制劑。這是一類新藥，可靶定參與基因轉錄的蛋白質；這是在酶生產的第一步，例如激酶。

　　Johnson的研究小組測試了幾種BET Bromodomain抑制劑，其中包括目前處于臨床試驗的血液腫瘤和特定類型白血病治療藥物。在實驗過程中，Johnson的團隊發現，BET Bromodomain抑制劑可靶定大多數耐藥性相關激酶的基因轉錄。通過將拉帕替尼與BET Bromodomain抑制劑結合，Stuhlmiller發現，如計劃的那樣，HER2激酶被阻斷。同時，通常跟隨HER2抑制而發生的大量激酶激活，從來沒有發生過。第二種藥物抑制了激酶反應。

　　Stuhlmiller說：“我們在它發生之前阻止它。在我們測試的所有五個細胞系中，沒有殘留癌細胞，因為聯合治療阻止了它們的生長。基本上，我們使拉帕替尼的活性更加持久。”因此，癌細胞被消滅了。

　　Johnson的實驗室及其UNC合作者目前正致力于在HER2陽性乳腺癌動物模型中重復他們的實驗。他們認為，這些類型的組合療法對于預防臨床耐藥性將是必需的。他們也在研究BET Bromodomain抑制劑對其他乳腺癌亞型的影響，如三陰性乳腺癌——乳腺癌另一個亞型，治療比較困難。