脂質穩態可以借鈣離子依賴的線粒體代謝維持

　　脂肪組織是機體內脂肪代謝的核心，其功能出現異常會導致各類生理紊亂從而危及人類健康。Seipin基因突變導致嚴重的脂肪組織發育和脂肪儲積缺陷（Lipodystrophy：脂肪營養不良）并伴有非脂肪組織脂質異位儲積。Seipin基因編碼了從酵母、果蠅到人類都非常保守的內質網蛋白，然而其蛋白的分子功能以及突變的致病機制尚未完全闡明。

Seipin通過鈣離子依賴的線粒體代謝調控了脂肪組織的脂肪合成與儲積

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所黃勛研究組以果蠅為模式生物，致力于脂質代謝調控的研究。通過建立果蠅Seipin突變模型，前期研究發現Seipin通過組織特異性的方式調控了脂肪組織和非脂肪組織的脂肪儲積，之后發現Seipin與內質網鈣離子通道蛋白SERCA相互作用并共同調控細胞內的鈣離子平衡從而影響脂肪組織的脂肪儲積。然而，在Seipin/SERCA復合體控制的鈣信號下游是何效應機制響應并介導脂肪儲積還有待闡釋。

　　在最新研究工作中，黃勛研究組對Seipin突變體果蠅脂肪組織進行蛋白質組、轉錄組以及代謝組三個層面的分子譜分析。整合全面的組學數據發現，Seipin突變體在糖酵解通向線粒體三羧酸循環的代謝環節出現瓶頸，導致合成脂肪的原料（檸檬酸）含量大幅度減少。穩定同位素標記代謝流追蹤實驗也驗證了這一發現，并引導研究組對突變體脂肪組織的線粒體展開進一步深入觀察。研究發現，Seipin突變體脂肪組織出現了明顯的ATP產量不足、線粒體呼吸水平減弱、線粒體自噬（Mitophagy）增強以及線粒體鈣離子嚴重缺乏等細胞器層面的缺陷。基于前期發現的Seipin/SERCA復合體介導細胞內質網的鈣離子平衡，推測突變體中線粒體鈣離子缺乏是由內質網鈣離子不足所致，進而導致線粒體三羧酸循環代謝活性的下調以及脂肪合成原料（檸檬酸）的供應不足。以遺傳手段恢復線粒體的鈣離子水平、在食物中添加檸檬酸或藥物干涉提高線粒體關鍵代謝反應的活性均能很好地恢復突變體的脂肪儲積。

　　該研究發現鈣離子依賴的線粒體代謝維持脂肪細胞脂質穩態，揭示Seipin-鈣離子-線粒體代謝-脂肪儲積的調控途徑，為致病基因Seipin的分子功能和機體脂肪代謝調控提供了新認知，也為脂肪營養不良疾病提供了多個潛在治療手段，研究成果7月26日在線發表在The EMBO Journal上，黃勛研究組博士生丁隆為論文的第一作者，研究員黃勛為論文的通訊作者，遺傳發育所稅光厚研究組、王國棟研究組以及丁梅研究組參與合作研究，研究工作得到了中科院戰略性先導科技專項、科技部重點研發計劃和國家自然科學基金委的資助。