折疊是一種自發過程，主要由疏水相互作用，分子內氫鍵的形成，范德華力引導，并且與構象熵相反。折疊的過程通常始于共翻譯，使N末端的蛋白質的開始而折疊C-末端的蛋白質的部分仍然被合成由核糖體; 但是，蛋白質分子在生物合成過程中或之后可能會自發折疊。這些大分子可能被視為“自身折疊”，其過程還取決于溶劑（水或脂質雙層）、鹽的濃度、pH、溫度、輔因子和分子伴侶的可能存在。
蛋白質的折疊能力會受到可能受限的彎曲角度或構象的限制。這些蛋白質折疊的允許角度用稱為Ramachandran圖的二維圖進行描述，并以psi和phi允許旋轉角度進行描述。