蛋白質蛋白質相互作用理論預測和藥物設計新法獲進展

　　11月29日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組和美國萊斯大學（Rice University）José N. Onuchic 課題組合作的論文Elucidating the druggable interface of protein-protein interactions using fragment docking and coevolutionary analysis。

　　該項研究成果在可藥性蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）界面預測與識別計算方法發展方面取得新進展。蛋白質-蛋白質相互作用在細胞命運決定、信號轉導等重要生命過程中起重要作用，也是疾病發生和發展的重要環節。因此，蛋白質-蛋白質相互作用界面已經成為新藥發現的重要靶標。然而，蛋白質界面具有作用面積大、相對平坦等特點，不利于藥物分子、特別是小分子藥物結合，使得基于蛋白質-蛋白質界面的藥物設計面臨嚴峻挑戰。因此，發展蛋白質-蛋白質界面預測理論計算方法及其相應的藥物設計方法，用于細胞信號通路研究和靶向蛋白質-蛋白質界面的合理藥物設計，是一項十分緊迫并意義重大的研究課題。

　　基于這樣的需求，蔣華良課題組和Onuchic 課題組合作，綜合應用分子對接和PPI共進化分析方法，發展了能預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的預測方法，該方法以一系列有機小分子碎片與氨基酸殘基作為探針分子，搜索蛋白質表面探針分子可緊密結合的熱點殘基區域（hot spot），并以此勾勒出蛋白質-蛋白質相互結合的可能位點；進而基于蛋白質-蛋白質作用殘基共進化分析方法，通過評價蛋白質-蛋白質相互結合位點間偶合強度，確定蛋白質-蛋白質的準確結合點。該方法在預測蛋白質-蛋白質相互作用界面的同時，還能預測結合位點可藥性區域（藥物可能結合的區域），并提供了探針分子在可藥性區域的多樣性結合模式，為基于片段的藥物設計提供了直接線索。

　　該項目獲得中國“973”計劃、中國國家自然科學基金、美國國家基金委員會（NSF）、德州癌癥預防與治療中心基金(Cancer Prevention and Research Institute of Texas)及威爾士基金(Welch Foundation) 的支持。