計算為醫學“添翼”

發布時間：2023-04-14 00:17 原文鏈接：計算為醫學“添翼”

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楊劍飛：計算醫學助推精準臨床試驗

哲源科技首席科學官楊劍飛

計算醫學需要由跨學科的團隊與平臺組成，通過整合超算系統、AI平臺、分子與臨床數據、海量文獻以及生物信息等多方面內容與功能，實現藥物開發的有效分析計算，并輔助決策。

以我們管線上的一個抗腫瘤藥物為例，我們利用計算醫學平臺的“TWIRLS棍棍”把目標疾病的所有文獻閱讀一遍，先擁有目前地球上已知的所有科學知識，再以數據驅動的方式分析患者庫中患者的數字孿生體，獲得疾病機制、特定靶點與患者“畫像”。

眾所周知，腫瘤存在時間與空間的異質性，腫瘤周圍的免疫系統也特別復雜，因此只有擁有精確的患者腫瘤“畫像”，并伴隨診斷，才能進入精準臨床試驗階段。

通過計算醫學平臺，我們建立了CDK4/6抑制劑的響應機制模型，這個模型的效能在TCGA和我國患者的數據中都得到了驗證，而后我們把這個目前用于治療乳腺癌的藥物放到了計算醫學平臺上，研究它是否還有其他適用的疾病。結果發現，脊索瘤的模型評分很高，于是我們跟上海長征醫院建立了合作，并看到有患者用藥后第三個星期達到了部分緩解。盡管目前這個藥還沒有進入臨床試驗階段，但是只要按照計算醫學平臺的規范開展，我們有信心實現真正的精準臨床試驗。

彭翱：臨床成功率從2%到21%的背后

輝瑞中國產品線項目管理團隊負責人彭翱

輝瑞新藥研發效率從2%提升到21%，我認為可以總結出三條經驗。第一，精準定位，明確自身在生物學領域中的具體優勢。輝瑞當前主要聚焦于內科、免疫和炎癥、腫瘤藥以及疫苗。第二，選擇藥品模態。目前更復雜、更新穎的分子實體在我們的管線中占比越來越多。第三，決策堅持兩個原則，一是在一期和二期試驗時進行定量的POM分析，它能助力二期成功率達到40%；二是再次計劃，如果臨床研發的第一個方向失敗，那我們就改造一下，換一個方向二次嘗試。如果有非常清晰的生物學基礎支持，我們的成功率能夠達到31%。

Ertuglifozin是一個SGLT-2的降糖藥，它在研發過程中使用了大量與計算醫學相關的技術和方法，包含系統藥理學模型與Emax Model。利用這個模型，該藥的降糖效果最高能達到77%。薈萃分析顯示，該藥在同類產品中的降糖水平最高。這是利用模型或計算醫學指導藥物研發的典型案例。

美國食品藥品監管局已經開始搭建數字健康工具的框架。我相信框架出臺后，相應細則的指導原則也會出臺，這將更具體深入地指導一些新藥研發的應用。

唐玉：計算醫學產生的洞見有待臨床驗證

中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心辦公室執行主任唐玉

計算醫學通過分析海量數據產生了大量洞見，但是如何通過臨床試驗證實這些洞見真實可信、能用于臨床實踐工作？

第一種情況是驗證計算醫學針對某個具體問題給出的具體解答，例如驗證AI指導下的第一個創新藥是否能夠治療胰腺癌。第二種是基于海量數據，驗證AI針對患者個體或群體制定的治療模式是否更優。

在這樣的試驗過程中我們需要考量幾個問題：

第一，AI模型的一致性。當我們想要證明一種算法或者一種基于AI的范式能夠指導醫療，就必須保證范式的一致，而不能使其無規則地不斷變化。

第二，要考慮AI模型找出的具有更加集中的生物學特性的一類患者，是否有可及的臨床治療手段。如果缺乏有針對性的治療手段，這個模型盡管可以指導患者預后，也難以改變現有的治療方式。

最后，建立一個不僅能解釋結果，還能解釋機制的模型，從而把人類智慧和計算機基于數據整合的智慧更好地結合在一起。

目前，我們正在進行一個傘式研究設計，聚焦軟組織肉瘤，雖然該病總體發病率不高，但卻有近一百個亞型。我們的抗血管靶向藥物在個別亞型中表現出極好效果，但總體效果仍不理想。因此我們希望利用圖靈·達爾文實驗室在整個肉瘤機制上的深入分析和數字孿生人技術，找到療效理想且可及性高的藥物。

牛鋼：疾病大模型改變藥物研發新范式

中科院計算所圖靈·達爾文實驗室主任牛鋼

在當今醫療領域，我們致力于收集和利用各類疾病相關數據，為疾病找尋其中邏輯統一的線索，建立復雜且真實的機制性畫像。但關鍵在于，如何理解所謂的機制，以及復雜機制的主體到底是誰？

我們搭建并訓練出一種全新AI方法——“基因組霰彈槍損傷評估流程”（DAGG）。輸入人類的胚系或腫瘤基因組序列信息，AI就能將人類看不懂的序列天書翻譯成看得懂的細胞功能變化。

根據基因組變異信息，臨床醫生使用DAGG能判斷乳腺癌患者腫瘤細胞中的HER2基因是否擴增，從而進一步明確患者病理類型，為患者診治提供更加清晰精確的判斷。

采用DAGG方法，我們還能將真實的患者數據轉化為該患者及其疾病的數字孿生體。隨著虛擬環境中大規模累積患者的數字孿生體，我們針對PD-1/PD-L1單抗類免疫藥物進行了大規模虛擬臨床試驗。結果發現，多數適應證免疫藥物單藥療效并不理想。

因此，基于數字孿生體的虛擬臨床試驗可以替代原本花費百億美元的臨床試驗結果，基于小樣本個別適應證的療效數據，能推斷出其他腫瘤疾病的潛在適應證。同時，根據模型直接建議的生物學機制，能理性設計聯用方案甚至新分子，省去很多臨床開發步驟和成本，確保患者更大獲益。

史榮：計算醫學助力乳腺癌精準診治

吳階平醫學基金會腫瘤防治專業委員會秘書長史榮

乳腺癌是全球第一大癌癥。HER2是乳腺癌明確的預后指標和藥物治療效果的預測指標，但HER2表達的腫瘤異質性明顯，且HER2檢測方法無法滿足抗HER2 治療的需求。因此，研究胚系基因組內攜帶的胚系病因，不僅有助于深刻認知乳腺癌發病機理，更有助于開發全新的方法，為后續治療提供前瞻性判斷。

近日，計算醫學團隊自主研發的人工智能算法DAGG揭示了乳腺癌的發病機制。該研究發現，基于胚系指紋性罕見編碼變異數據，采用DAGG模型可獲得信號通路功能譜（APSP）。根據APSP在患者與低病因人群中分布的差異，可有效構建預測模型評估女性個體的病因風險，有效區分乳腺癌HER2陽性與HER2陰性患者。

基于APSP的乳腺癌臨床轉化路徑分三步走。第一步，基于APSP的乳腺癌病理分型，指導臨床治療方案。第二步，基于APSP的乳腺結節女性、有家族性乳腺癌遺傳史的乳腺癌極早期診斷，降低初診即進入進展期、晚期的乳腺癌患者比例。第三步，基于APSP的健康人群乳腺癌風險評估，填補全球缺乏有效的乳腺癌一級預防措施的空白。

江旻：虛擬臨床試驗是未來新范式

北京大學腫瘤醫院國家藥物臨床試驗機構辦公室主任江旻

從全球來看，目前已經出現了開展虛擬臨床試驗的探索研究，但以回顧性案例為主。關于能否開展前瞻性的虛擬試驗設計，生成更高級別的數字化證據，用于驗證計算機仿真模型，以更好地指導臨床研究，北京大學腫瘤醫院與計算醫學團隊從技術和試驗需求兩個角度碰撞，形成了一個真正落地的研究。

雙方利用計算醫學的患者數字孿生模型聯合開展了一個平行虛擬臨床研究項目，研究目的是探索腫瘤發病機制和抗腫瘤藥物作用機理之間的關系。通過虛擬臨床試驗對抗腫瘤藥物進行療效的預測，分析患病人群的特征和差異，從而優化臨床試驗設計。該研究頭對頭與一項真實的注冊新藥臨床研究對比，以驗證虛擬臨床研究的預測結果與真實世界的臨床試驗療效結果的一致性。

虛擬臨床試驗是未來的一種新范式。在計算醫學技術的支持下，未來臨床試驗的模式有可能轉變為更精準的臨床試驗設計，帶來一種更具有全局觀的藥物研發思路，這將給臨床試驗的成功率、有效性等帶來革命性的改變。

圓桌論壇一：非共識與顛覆性技術的認知與評價

主持人：中國科學院前沿科學與教育局副研究員李磊

圓桌論壇現場。

呂本富（中國科學院大學經濟管理學院教授）：所謂的突破性創新，主要看三點。第一，是否開發了一個全新的賽道；第二，在原來的賽道上，其性能價值比是否符合十倍速定律；第三，是否屬于從0到1的格局性創新，這離不開產業政策的支持。

谷成明（賽諾菲大中華區醫學部負責人）：非共識階段是初級階段，只要被業內接受了就被認為是共識，或者說就是可用的，能夠解決一些問題。但在藥物研發領域，想要成為First-in-Class，一定是非共識，如果成為共識那就是Me too了。

張春明（中科計算技術西部研究院副院長）：從現實層面講，當今的世界格局不支持小步往前跑，必須發揮大規模團隊化作戰的能力。從創新層面講，計算醫學確實有可能開辟一個全新的賽道，所以任何一個政府部門都要審慎評估。

翁華建（上海市長寧區副區長）： 2021年，我第一次了解到計算醫學，當時我們設想在蘇州和上海之間布局一個生命科學創新中心，專攻高端研發，聚焦計算機+Inside和AI+，從而把上海長寧這二十年的數字經濟積淀，尤其是人才和創新生態的積淀優勢發揮出來。所以站在政府的角度，我們對計算醫學顛覆性創新技術充滿期待。

圓桌論壇二：計算醫學視角下的投資邏輯

主持人：明德資本合伙人胡茗譯