記廈門大學“腫瘤生長和抑制相關信號轉導的調控”群體

　　對廈門大學生命科學學院院長林圣彩的采訪開始前，他先關掉了辦公室一大半的燈。他說：“在生物進化發育過程中，我想不會有這么長時間的燈光照明。”

　　2009年入選國家自然科學基金委創新群體的“腫瘤生長和抑制相關信號轉導的調控”群體，由林圣彩、韓家淮、吳喬共同帶領。這支團隊很早就因為一致的研究方向和共同感興趣的領域開始了合作，如今在科研工作中的默契不言自明，用林圣彩的話說：“沒什么心得，就是一切都很順暢，很自然。”

　　林圣彩表示，生命科學的學科交叉性很強，涉及細胞生長與抑制的分子機制各式各樣，存在各種不同的信號轉導通路，這些通路又相互交叉，這一客觀規律決定了想要搞好生命科學研究就必須進行學科交叉合作，這就是團隊合作的基礎，也是客觀要求。團隊合作使大家可以運用多種手段進行科學研究，建立互補合作的研究平臺。

　　該群體圍繞對細胞生命活動的調控、腫瘤發生發展的分子機理進行理論研究，重點研究相關分子在腫瘤細胞發生、發展和逆轉過程中的關鍵作用；研究應激反應和免疫調控在腫瘤發生發展過程中作用的分子機制。基于分子機理研究，從天然活性物質中發現能夠激活或者抑制信號通路中重要靶蛋白的化合物，以此作為研究手段，更進一步解釋相關蛋白，尤其是被稱為核受體（如甲維酸結合蛋白質）的作用機制及其生物學功能。

　　也就是說，當他們將這一系列的分子機理闡述清楚的時候，還要從繁雜的信號通路中確定可以控制細胞內引發癌癥一系列反應的關鍵“開關”，并進一步解開這個“開關”的具體功能和作用。

　　吳喬介紹，研究細胞信號轉導調控的最終目的，就是要了解人體細胞內能夠激活或抑制癌癥的基因的活動和調節規律，希望將來可以為患者量身定制個性化的治療方案。

　　林圣彩實驗室主要從事與細胞生長、死亡，個體發育相關的細胞信號轉導方面的研究。

　　Axin是多條信號轉導通路的重要的架構蛋白，在細胞生長和個體發育等生物學過程中起重要作用。p53是介導包括癌變、能量失衡在內各式應激信號的重要因子。其研究發現了Axin是抑癌因子p53激活的重要架構蛋白，揭示了Axin能與p53及其HIPK2激酶，和細胞死亡相關蛋白Daxx相互作用，形成一個多亞基的蛋白復合體，介導DNA損傷信號誘導的細胞死亡。新近又發現了Axin/p53復合體能白血病抑制因子PML結合并介導其激活p53的過程，揭示了Axin是一個在癌癥應激反應通路中起重要作用的抑癌基因。相關成果2009年刊登在《自然—細胞生物學》和2011年《癌基因》上。這一發現可能為癌癥治療提供新的思路和途徑。林圣彩透露說，他們將在Axin調控細胞自噬及糖尿病發生機制方面有重要的成果。

　　林圣彩在美國求學時的室友韓家淮是創新群體的另一位負責人。其實驗室主要關注應激反應在生理病理過程中的作用。用分子細胞生物學、生物化學和基因敲除等方法，尋找關鍵的基因，并在細胞水平和兩種模式生物——小鼠和果蠅上進行驗證。然后分析這些基因及它們所介導的信號通道在應激反應中的作用。他是p38這個進化上保守的應激信號通道的發現者，更在p38信號通路的研究領域始終保持國際權威地位。

　　韓家淮課題組另一極具代表性的成果，是發現細胞壞死的“開關”——存在于人體內的一種名為RIP3的蛋白激酶是細胞凋亡與壞死之間相互轉換的一個分子“開關”。美國《科學》雜志2009年曾以長篇研究報告的形式刊登了這項成果。

　　該發現的啟示意義在于，如果能夠有效抑制RIP3的活性，就能在一定程度上抑制細胞死亡，對那些由細胞死亡導致的相關疾病就可能起到治療、防御或減輕的作用。這一發現被認為給臨床治療與細胞壞死的相關疾病提供了新思路和方向。論文發表后，許多權威機構稱韓家淮是第一個發現細胞壞死“開關”的科學家。

　　2011年，韓家淮課題組又在《自然—細胞生物學》上發表了高水平研究論文。其研究將一個應激反應相關的p38信號通路與控制細胞生長及能量代謝相關的mTOR信號通路交聯了起來，深化了人們對應激反應的認識。

　　吳喬實驗室近年來主要致力于核受體功能調控和信號轉導研究。吳喬、沈月毛和林圣彩關于核受體的研究成果則是群體團隊合作的成功案例。在國家杰出青年科學基金資助下，吳喬就核孤兒受體TR3的生物學功能和信號調控通路開展了深入系統的研究。

　　吳喬介紹：“受體要與配體結合才能激發其生物功能，但是，TR3這種蛋白的體內特異性配體一直沒有被發現，學術界的權威已經撰文斷定它沒有配體。”幾個團隊課題組經過多年的合作，經過無數次實驗，從分子、細胞、小鼠等水平上多方驗證，最終篩選出了第一個孤兒受體TR3的體外配體，并且進一步證實了該配體可以通過和TR3特異性結合來抑制腫瘤生長和調控血糖。目前，課題組之間正在為藥物的臨床前研究展開更進一步的合作。

　　他們還發現，TR3在細胞核能夠通過抑癌蛋白p53介導抑制癌蛋白MDM2表達，從而保護p53免受MDM2降解，進一步揭示了TR3的抑癌機制。

　　不久前，瞄準細胞生物學這一基礎與前沿學科領域，在細胞生物學與腫瘤細胞工程教育部重點實驗室的基礎上，應激細胞生物學國家重點實驗室也已正式獲準立項。而該群體作為廈大生命科學學院在生物醫學領域里的學術帶頭人，在應激細胞生物學國家重點實驗室獲批籌建過程中，起了至關重要的作用。韓家淮被推選為實驗室主任。

　　在“1+1+1>3”的運作模式下，這個群體不斷產出具有國際領先水平的成果，科研工作也格外受到鼓舞。林圣彩說：“每天都覺得科學之路剛開始，我們將有更好、更系統的成果呈現。”

　　這支團隊很早就因為一致的研究方向和共同感興趣的領域開始了合作，如今在科研工作中的默契不言自明，用林圣彩的話說：“沒什么心得，就是一切都很順暢，很自然。”