由于口珠蛋白第六位氨基酸(即谷氨酸)被纈氨酸替代，在低氧和低pH條件下，異常血紅蛋白相互聚集，使紅細胞變形能力明顯降低，變成鐮刀狀，在通過組織毛細血管網時易發生損傷，損傷的紅細胞在肝、脾等處被破壞而發生血管外溶血，也可在血管中被破壞，發生血管內溶血。此外，由于鐮狀紅細胞不易變形通過微循環而導致血流淤滯，形成黏滯一鐮變惡性循環，最后微循環阻塞引起缺血和梗死，出現疼痛危象和組織損害。
本病易引起腎血管、腎小球、腎小管損害。由于骨髓質高滲、低pH和缺氧的環境，使紅細胞更易鐮變，導致血流障礙和血管閉塞。