概述
長鏈非編碼RNA (LncRNA)是一類真核生物中長度大于200 nt的非編碼RNA分子；根據其與鄰近基因的位置可以分為反義lncRNA、增強子lncRNA、基因間lncRNA、雙向lncRNA、和內含子lncRNA；它具有多種作用機制，比如在細胞核中作為分子支架、協助可變剪接、調節染色體結構，或在細胞質中調控翻譯、促進或抑制mRNA降解、吸附miRNA等。LncRNA具有譜系特異性，參與調控基因組印記、干細胞多潛能分化、胚胎發育[1]、心臟發育[2]、造血與免疫系統[3]以及內分泌系統[4]等多種生物生理學過程。在一系列疾病，比如神經退行性疾病、心血管疾病[5]、腎臟疾病、糖尿病和腫瘤[6]中，都發現了lncRNA的表達紊亂。檢測不同細胞或疾病狀態下的lncRNA表達量有助于理解其功能、揭示其作用機理、或鑒定有效的分子標志物。
LncRNA分類
雖然關于lncRNA已有很多研究，然而目前只有少量lncRNA的功能完全明晰。依據其與鄰近基因的位置關系，可將lncRNA分為反義lncRNA、 增強子lncRNA、基因間lncRNA、雙向lncRNA和內含子lncRNA (圖一)。LncRNA的位置關系與其作用機制密切相關。比如，增強子lncRNA可以介導其來源的增強子區與基因組上的其他調控元件發生短距或長距的相互作用。另外，有些lncNRA可不依賴其轉錄產物發揮作用，而是通過轉錄過程本身影響染色體的易接近性或其它蛋白的結合。根據細胞定位的不同，還可將lncRNA分為細胞核lncRNA和細胞質lncRNA。有些lncRNA則在兩個區域同時存在。
圖一 根據基因組位置對lncRNA進行分類。反義lncRNA轉錄自蛋白編碼基因的反義鏈，常與一個或多個正義鏈上的內含子或外顯子重疊。增強子lncRNA位于基因的增強子區。基因間lncRNA位于兩個蛋白編碼基因之間。雙向lncRNA與鄰近基因的轉錄方向相反，位于鄰近基因啟動子1kb范圍內。內含子lncRNA位于編碼基因的內含子區。
LncRNA作用機制
LncRNA通過二級或三級結構發揮多種作用機制。大部分lncRNA位于細胞核內，可以作為分子支架、協助可變剪接或調節染色質結構。有些lncRNA也可在細胞質中發揮功能，比如調控翻譯，促進或抑制mRNA降解，或者吸附miRNA等（圖二）。
圖二 lncRNA作用機制。大部分lncRNA位于細胞核內，招募染色質調控因子到DNA。這些染色質調控因子具有抑制或激活轉錄功能，或者作為核組織因子發揮作用。一些lncRNA還可與特異性蛋白結合，作為核糖核蛋白復合體的支架。在細胞質中，lncRNA通過吸附miRNA，抑制其對其靶向mRNA的作用。一些lncRNA還通過抑制或增強mRNA的穩定性，從而調節mRNA的半衰期。
LncRNA的生物生理學功能
LncRNA參與多種生物生理過程，在基因組印記、X染色體失活、干細胞分化、胚胎發育、脂類代謝和脂肪生成過程中發揮重要功能。
基因組印記和染色體失活
基因組印記是一種重要的發育調控機制，大部分的印記基因參與胚胎發育[7]。目前發現有些lncRNA與基因組印記有關。比如lncRNA Airn為父系來源染色體上gf2r/Slc22a2/Slc22a3基因座的印記沉默所必需。而反義lncRNA Kcnq1ot1參與調控父系染色體上印記沉默區Kcnq1基因的功能。在雌性哺乳動物發育過程中，Xist可導致失活X染色體上的大部分基因表達受抑制，而活性X染色體上的基因表達則不受其影響。
干細胞多潛能分化
超過100多種lncRNA的啟動子區可與干細胞因子結合。這些lncRNA的表達失調會導致細胞的分化狀態改變[8]。其中，lincRNA-RoR參與纖維母細胞的干細胞重編程，使纖維母細胞恢復至多潛能狀態。因此，這些lncRNA在正常發育和成體干細胞庫的更新維持中都發揮重要功能。
胚胎發育
由HOX基因編碼的轉錄因子家族參與調控胚胎發育和細胞定向分化[3]。一些lncRNA直接參與HOX基因的轉錄表達調控。比如lncRNA HOTTIP與WDR5 (組蛋白修飾復合物MLL1的關鍵組分之一)結合，催化HOXA基因座的H3K4me3標記，維持HOXA基因的轉錄激活狀態。另外一個lncRNA HOTAIR，可以招募抑制性復合物PRC2，抑制HOXD基因的轉錄。