門靜脈栓塞（PVE）的臨床應用

   隨著肝膽外科手術技巧的提高，行肝部分切除患者的圍手術期越來越安全。而擴大肝切除的患者（≥5段）仍然具有較高的并發癥發生率，使患者在ICU的時間延長，恢復延后。特別是對于那些巨塊型肝癌，根治術后往往剩余的肝偏小，會發生肝功能衰竭。對此，諸多醫師提出了門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）作為此類患者的術前準備，使剩余肝體積增大，幫助患者平安度過圍手術期。本文就門靜脈栓塞（PVE）的臨床應用進展作一綜述。

    1 余肝體積的測量及功能評價

    門靜脈栓塞（PVE）后相應的栓塞肝段和非栓塞肝段會發生萎縮和增生。這種變化在很短時間內（2周內）就會顯著發生，并且可以延續到肝切除術后。同時栓塞肝段的萎縮和非栓塞肝段的增生是不平衡的。它們的變化都具有相關的臨床依據。所以，同時進行栓塞肝段的萎縮和非栓塞肝段的增生的評價都具有重要意義。但外科醫師更關心的是非栓塞肝段的增生情況。眾多的研究表明：無論具有何種背景的基礎疾病，非栓塞肝段的增生可達到9%～30%。

    CT是測量肝臟體積的基本手段。血管增強便于識別各期的血管標識，也便充分識別相應的肝段，然后將各層體積相加便可計算出全肝體積（total estimated liver volume，TELV）和余肝體積（future liver remnant，FLR）。然后采用余肝體積占全肝體積的比率來了解門靜脈栓塞（PVE）的效果以及據此來推斷進行擴大肝切除術的安全性。

    目前有兩種計算方法來推算正常的全肝體積。第一種是計算出全肝體積，然后減去腫瘤的體積，便得到正常肝的全體積。這種方法具有兩個缺陷：（1）當患者有2個以上腫瘤時，計算腫瘤體積時易出現較大的誤差；（2）當存在血管癌栓、慢性肝病和膽管擴張時，它不能準確地計算出正常全肝體積。另一種測量全肝體積的方法是根據患者體重或體表面積（body surface area，BSA）來推算， 稱為患者的理論全肝體積， 公式是：TELV=1 267.28×BSA-794.41。從公式中可看出它更能體現“全肝”的意義，所以很多學者采用了此類評價方法。

    在對余肝進行形態的評價時，外科醫師也進行了余肝的功能評價。香港外科醫師采用綜合的評價方法，包括肝臟的生化檢測，血小板計數，肝功的Child-Pugh分級以及吲哚氰綠試驗。必要時他們還選用腹腔鏡探查來確定余肝的大小。如果以上指標不正常則進行門靜脈栓塞（PVE）。顯然，他們的評價方法太復雜，也不準確。現在大家傾向用吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）這個單一指標來評價余肝功能。韓國學者建議使用吲哚氰綠15min滯留率（ICG R15）和三維CT成像來評價肝功能的儲備。他們將ICG R15>15%和FLR<40%作為門靜脈栓塞（PVE）的適用標準。日本學者也建議使用它來進行門靜脈栓塞（PVE）前后的研究。他們在注射ICG前、注射后5、10和15 min分別測量ICG的濃度，據此建立ICG清除直線，獲得K值。然后用公式KICG×FLR/TELV獲得余肝的ICGK值。他們發現患者在門靜脈栓塞（PVE）后余肝的增生是不盡相同的，但長期存活的患者都具有一個共同的特點，就是余肝KICG均高于0.05。因此他們也將此值作為門靜脈栓塞（PVE）的適應癥分界線和門靜脈栓塞（PVE）的目的。同時結合肝臟的形態變化，使患者的手術安全性大大提高了。

    近年來，隨著影像技術的發展，采用99Tcm標記的半乳糖白蛋白能特異地與肝細胞膜上無唾液酸糖蛋白結合，通過閃爍顯像法能實時檢測它的代謝，并且它的代謝與ICG的代謝是相關的。能對患者同時進行形態和功能的檢測，但該技術有待于進一步的完善。

    2 門靜脈栓塞（PVE）的適應癥和禁忌證

    2.1 適應癥

    在進行門靜脈栓塞（PVE）前應考慮如下幾個問題：
    （1）是否有其他慢性肝病；
    （2）患者的體型；
    （3）預計切除的肝臟大小和是否進行肝以外的臟器切除。
    以上3個方面應結合患者年齡以及是否有合并癥——糖尿病來考慮。

    隨著準確測量肝體積方法的建立和理論全肝體積概念的提出，門靜脈栓塞（PVE）的適應癥能明確定義：對于正常的肝臟來講，FLR/TELV要<25%。對于合并有肝硬化的患者來講，余肝體積不能<40%（在切肝之前）。

    由于肝臟各段的多變性，門靜脈栓塞（PVE）適應癥采用的最低余肝體積在全肝形態上到底有多大呢？研究表明是因人而異的。對102例肝體積的分析表明，在75%的無代償肝增生的患者中，左外葉（Ⅱ、Ⅲ段）體積占全肝體積不到20%;有超過10%患者的左半肝體積未超過全肝體積的20%。同時臨床上仍有相當一部分患者雖然發現右肝的腫瘤，但左肝并未進行有效的代償性增生。為了徹底切除腫瘤需進行右三肝切除，這部分患者進行右門靜脈的栓塞就具有迫切的需要。

    2.2 禁忌證

    除非門靜脈受累或癌栓形成，臨床上很少看到由于門靜脈血流增加導致的增生，所以理論上患者均有進行擴大肝切除的可能，那么門靜脈栓塞（PVE）就沒有絕對的禁忌證。只有相對禁忌證：
    （1）余肝、肝外臟器或門靜脈周圍淋巴結轉移；
    （2）難以糾正的凝血障礙；
    （3）腫瘤累及到門靜脈；
    （4）肝內轉移灶；
    （5）余肝并發膽管擴張；
    （6）存在門靜脈血流增加導致的肝增生；
    （7）在門靜脈栓塞（PVE）期間出現的肝內轉移。

    3 門靜脈栓塞（PVE）技術

    有3條途徑進行門靜脈栓塞：
    （1）經對側肝（余肝）；
    （2）經同側肝；
    （3）術中經回結腸靜脈。
    這3種途徑的選擇根據術者喜好、預計切除的肝、是否進行超半肝栓塞和栓塞劑的種類來確定。

    經余肝途徑是在1996年提出。現已進行多次修改和更新，其優點就是直接和易操作，但也會造成左門靜脈和左肝實質的損害，影響余肝的增生。

    經同側肝途徑是Madoff等首先報道的。現正被廣大醫師所接受和選擇。由于右門靜脈分支解剖不穩定，分支之間成角較大，有時需要使用反轉穿刺，所以操作起來相對困難。另一方面，當穿刺管拔出后，栓塞劑易游走而可能造成余肝的栓塞。但在實際操作中未觀察到此類現象的發生，可能與病例數少有關。

    經回結腸靜脈途徑指在剖腹探查時，經回結腸靜脈插入導管到門靜脈分支后進行栓塞。此種方法在亞洲比較盛行，可能是缺乏相對固定的介入醫生所致。

    近年來，采用了經頸靜脈途徑進行門靜脈栓塞的初步研究。由于過去10年積累的TIPS技術使此種方法成為可能。在對15例患者的研究中未出現嚴重的并發癥，余肝增生情況也理想，有12例患者進行了右半肝的切除。雖然此技術似乎安全有效，但仍需進行大量的臨床研究才能廣泛用于臨床。對于合并有肝硬化的患者，此種途徑有很好的適用性。

    4 栓塞劑

    栓塞劑的選用與余肝的增生并無相關性。常用的栓塞劑有纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯（n-buty1-2-cyanoacrylate，NBCA）、碘油、明膠海綿、凝血酶、金屬圈、微粒、三丙烯基微粒和無水酒精等。總之，理想的栓塞劑應具有如下特點：
    （1）有效性：能導致肝段的增生和萎縮；
    （2）持久性：至少半持久性；
    （3）高不透X線性；
    （4）使用方便、安全和經濟。
    以上栓塞劑沒有一個滿足所有條件的，所以人們仍在研究新型栓塞劑，希望它能完全持久地阻塞門靜脈，從而減少再通，使余肝充分地增生。

    在早期的門靜脈栓塞研究中，明膠海綿使用得較多。但在栓塞后2周容易發生再通，余肝的增生效果也差。所以一些醫師更傾向于NBCA和碘油的混合物。它們能顯著縮短門靜脈栓塞（PVE）至肝切除的時間。但NBCA有兩個缺點：
    （1）可引發門靜脈炎導致門靜脈纖維化，使切肝手術難度加大；
    （2）不易在臨床上使用，特別對于慢性肝病的患者，往往伴有門靜脈血流的減少，常導致余肝的栓塞而引發治療失敗。

    所以近年來少有醫師選擇它來進行門靜脈栓塞（PVE）。

    無水酒精由于具有能導致強烈的凝固性壞死和引發門靜脈纖維化，內皮細胞壞死，再通率低，余肝增生率高等特性，在肝癌的治療中具有特別的效果。但令人遺憾的是其對余肝的功能影響最大，往往伴有劇烈疼痛，少有患者能耐受。加之臨床報道病例太少，還不能得到明確的結論。

    目前，常用的栓塞劑為聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）微粒。此種微粒便宜，安全，很少引發門靜脈炎，與金屬圈合用可引發持久的門靜脈栓塞。從理論上講，PVA微粒阻塞小的“流出道”血管（如三級門靜脈分支），金屬圈阻塞大的“流入道”（門靜脈的二級分支）。它們協同進行徹底的門靜脈栓塞。在對26個病例的研究中發現用300～1 000μm的PVA微粒加金屬圈進行門靜脈栓塞，相對余肝增生率增加了7.8%，絕對增生體積可達47%。近年來隨著更小的球形微粒和金屬圈的聯合使用，使余肝增生率越來越高，手術切除率也越來越高，因而PVA微粒和金屬圈更具前景。

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    5 并發癥

    一般來講，門靜脈栓塞（PVE）的技術并發癥有：肝包膜下出血、腹腔出血、膽道出血、假性動脈瘤、動靜脈漏、動脈門靜脈分流、門靜脈栓塞、暴發性肝衰竭、氣胸、敗血癥等。法國的Di Stefano等[9]報道了188例采用對側肝實質途徑的門靜脈栓塞（PVE）的并發癥，總的并發癥為12.8%，包括3例余肝的栓塞，1例腹腔出血，1例膽囊轉移癌的破裂，1例暫時性膽道出血，6例暫時性肝功能衰竭，2例肝包膜下出血和10例移位門靜脈栓塞。總之，調查提示，總的技術性并發癥發生率為9.1%～12.8%，與是否進行Ⅳ段的栓塞沒有相關性。

    6 門靜脈栓塞后肝切除的結局

    6.1 合并有慢性肝病的患者

    對于慢性肝病的肝癌患者，門靜脈栓塞（PVE）后肝切除并發癥的發生率、嚴重程度、術后肝衰及死亡率均明顯低于非門靜脈栓塞（PVE）組。Tanaka等報道了大宗病例，發現合并有肝硬化的肝癌患者進行門靜脈栓塞（PVE）有如下價值：雖然無瘤生存率相似，但累積生存率要高于非門靜脈栓塞（PVE）組，而且長期存活率要高于非門靜脈栓塞（PVE）組，在復發后也易于進行進一步的治療。德國和日本的經驗均表明，合并有慢性肝病的巨塊性肝癌在進行門靜脈栓塞（PVE）后余肝的增生有時不能達到肝大部切除的要求。他們建議同時再進行選擇性肝動脈栓塞（selective transcatheter arterial chemoembolization，TACE）來促進余肝的進一步增生。雖然動脈和靜脈的栓塞對肝功能有較大的影響，但他們觀察患者均在1～2周后完全恢復正常，并且TACE能抑制肝癌的生長，起到初步的治療作用。Aoki等[1]發現門靜脈栓塞（PVE）聯合TACE后余肝的增生可達到（22±4）%，遠遠高于單門靜脈栓塞（PVE）組，并且后續的肝切除率明顯提高（16/17）。并發癥發生率也較輕微，無一例發生肝功能衰竭。5年生存率為55.6%，5年無瘤生存率為46.7%。獲得滿意的效果。

    6.2 無慢性肝病的患者

    無慢性肝病的患者進行門靜脈栓塞（PVE）后肝切除的效果較有慢性肝病更依賴于門靜脈栓塞（PVE）的技術。因為合并有肝硬化患者不會進行右三肝的切除也就不會栓塞到Ⅳ段，而不伴有慢性肝病的肝門部膽管癌、肝轉移性癌常需要進行右半肝+Ⅳ段和（或）Ⅰ段的切除，或者進行左半肝+Ⅴ、Ⅷ段和（或）Ⅰ段的切除。而這部分患者其Ⅱ、Ⅲ段往往未代償性增生。門靜脈栓塞（PVE）是必須的。理論上講只有將所有的門靜脈血流轉向FLR上才能獲得理想的增生，那么門靜脈栓塞（PVE）就應將右門靜脈、Ⅳ段門靜脈及側枝全部栓塞，并且切除時也應將栓塞的部分完全切除。這樣才能安全，徹底地切除病變。Modoff等[13]證實了“右三肝”的栓塞不僅使手術安全面且能使FLR增生達（122±39）cm3。遠遠高于右肝門靜脈栓塞（PVE）組（66±35）cm3。以后的研究也證實了他們的觀點[17]，并且有所發展。他們建議使用小微粒栓塞劑，能提高增生率和手術效果。但Capussotti等[20]采用對比研究來證實進行Ⅳ段的門靜脈栓塞是否有必要。他們發現右門靜脈栓塞組余肝的絕對增生和相對增生情況是（348.4±83.1）cm3、（67.8±30.8）%,而合并有Ⅳ段的右門靜脈栓塞組是（391.2±78.05）cm3、（56.1±35.1）%，P值分別為0.20和0.40，差異無統計學意義。這提示在進行右三肝的切除前只進行右門靜脈的栓塞就足夠滿足臨床的需要了。總之，在進行右三肝的切除時，是否再進行Ⅳ段門靜脈的栓塞還需要進一步的研究。

    對于無慢性肝病的膽管癌和膽囊癌，日本外科醫師進行了大宗病例的研究。Nagino等[6]對150例膽管癌和90例進展期膽囊癌進行了門靜脈栓塞（PVE），2～3周后再進行肝大部切除術。結果有47例（19.6%）失去了手術機會，其中7例是在等待期間腫瘤進一步長大而致；40例是腹腔鏡探查發現有腹膜等遠處轉移而放棄手術。在47例患者中有29例膽囊癌，18例膽管癌，膽囊癌的手術率遠遠低于膽管癌（P<0.005）。在193例的手術患者中，總的死亡率為8.8%（17/193），但近5年的死亡率為4.8%（4/84），是可以接受的。死亡原因為2例腹腔出血，1例心肌梗死，14例肝衰或多器官功能衰竭。遠期療效為膽管癌患者3、5年生存率分別為41.7%和26.8%;膽囊癌患者分別為25.3%和17.1%，膽管癌的療效明顯優于膽囊癌（P=0.011）。由于他們的病例中含有預后差的膽囊癌和一部分晚期的膽管癌患者，所以總的療效并不理想，但他們發現有5例患者生存超過5年。提示適當的選擇患者，在進行門靜脈栓塞（PVE）后進行大部肝切除是有巨大的前景的。

    我們知道門靜脈栓塞（PVE）可能導致腫瘤的生長、轉移，隨著門靜脈栓塞（PVE）的深入開展，這一顧慮也明顯起來，也是大家爭論的焦點。Elias等認為門靜脈栓塞（PVE）失敗后，腫瘤肝內轉移的速度將加快，但他們沒有進行門靜脈栓塞（PVE）前后腫瘤大小的對比研究，并且病例也只有5例。Abdalla等在對門靜脈栓塞（PVE）前后腫瘤大小的研究中發現，雖然荷瘤肝臟被完全栓塞，它仍繼續長大，但并不影響手術切除率。總之，沒有新證據表明門靜脈栓塞（PVE）導致的腫瘤體積變化具有臨床意義。相反門靜脈栓塞（PVE）的臨床實用意義卻清楚地建立起來。

    7 結論及展望

    門靜脈栓塞（PVE）是一項已得到證實能提高余肝體積和功能的技術。它能增加合并有慢性肝病的肝癌切除的安全性；能擴大多個肝轉移癌的可切除病例數；能彌補肝實質不足的缺陷。特別提起注意的是應測量FLR，應估算FLR/TELV率。因為它能準確評估術后肝功能。同時推薦進行門靜脈栓塞（PVE）的適應癥是FLR/TELV<25%（正常肝）或<40%（伴有慢性肝病）。

    當然門靜脈栓塞（PVE）也存在爭論。它對患者到底有益還是有害，能否提高遠期治療效果，還需進一步的深入研究。特別是對于門靜脈栓塞（PVE）技術的影響因素應進一步研究以促進余肝的增生和提高腫瘤的切除率。我們相信隨著門靜脈栓塞（PVE）的深入研究，應該能分析出影響門靜脈栓塞（PVE）的關鍵因素，以豐富門靜脈栓塞（PVE）的適應癥，從而改善門靜脈栓塞（PVE）的結局，使更多的患者受益。