隱瞞艾可拓致癌風險武田制藥在美被罰60億美元

　　因涉嫌隱瞞旗下糖尿病藥物艾可拓(Actos)致癌風險，日本最大制藥商武田制藥近日被美國聯邦法院陪審團處以60億美元的懲罰性賠償。作為合作推廣方，美國禮來制藥以第二被告身份同時被處以30億美元罰金。

　　據悉，這一合計對單個藥物作出的90億美元天價罰單，可謂創了紀錄。而這一紙罰單，讓吡格列酮再次遭到安全質疑，也讓吡格列酮類藥物隨時有可能被“喊停”，面臨退市風險。業內人士指出，若吡格列酮真的退市，屆時糖尿病藥物市場將重新洗牌。

　　被指控隱瞞安全風險

　　艾可拓(Actos)的化學通用名為吡格列酮，是一種使用非常廣泛的治療Ⅱ型糖尿病用藥。艾可拓在1999年進入美國市場，2008年其全球銷售額突破40億美元，成為武田旗下名副其實的重磅產品之一。

　　不過，武田制藥卻被指隱瞞了吡格列酮可能造成的癌癥風險。出席路易斯安那司法審判的患者Terrence Allen表示，他在2004年至2011年期間服用艾可拓治療糖尿病，此后被診斷出患有膀胱癌。患者認為武田對此負有不可推卸的責任，因為公司在 2001-2005年期間就獲得了該藥可能引發膀胱癌風險的臨床證據，但直到2011年才對醫生和患者作出了警告。

　　而當法庭要求武田公司出具相應產品內部資料以證清白時，武田公司卻表示，“無法找到此前46名負責艾可拓開發、市場推廣及銷售的員工所提交的書面材料。”美國路易斯安那州法院陪審團的判決指出，武田制藥涉嫌隱瞞糖尿病用藥艾可拓可能引發的膀胱癌等安全性風險，需支付懲罰性賠償金60億美元，而美國制藥企業禮來公司作為該藥在美推廣階段的市場合作伙伴，也被連帶判罰30億美元。除此之外，總處罰還包括額外的150萬美元補償性賠償金。

　　對此，武田制藥美國分公司的總法務顧問Kenneth Greisman在一份聲明中表示，將動用所有法律手段來推翻此判決，包括可能提出審后動議及提出上訴。武田制藥同時強調，目前沒有充分證據表明艾可拓與所報道的膀胱癌之間有直接相關。

　　武田方面還稱，艾可拓只有在法國和德國出現過涉及下架及醫保監管機構的審閱。在審慎審閱后，包括歐洲藥品管理局(EMA)和美國食品藥品監督管理局(FDA)等在內的監管機構，證實含吡格列酮的藥物仍然是Ⅱ型糖尿病患者的有效治療選擇，而這些產品在全球范圍內有售。

　　而禮來中國方面則表示，目前的證據無法證明該名患者確因服用艾可拓而導致膀胱癌。禮來制藥無法認同這一判決并計劃采取所有法律手段進行下一步行動，包括上訴。禮來同時稱，武田與禮來于1999年至2006年9月在美國共同推廣艾可拓，但在中國，禮來沒有參與艾可拓的推廣。

　　曾多次陷入安全漩渦

　　事實上，吡格列酮自上市伊始便飽受安全質疑。據了解，2011年時，美國訴訟公司吉拉德吉布斯就已針對吡格列酮起訴武田及禮來兩家制藥公司，指控這兩個公司沒有警告消費者吡格列酮會增加患膀胱癌的風險。

　　而早在2007年，因為違規隱瞞可能引發心臟疾病風險，艾可拓被強制要求在其包裝上標注黑框警示，以加強對消費者的警示。據了解，黑框是美國食品藥品管理局(FDA)在處方藥標識中最嚴重的一種警告，使用黑框也意味著禁止直接對消費者進行廣告宣傳。

　　2010年9月，FDA發布警示信息，并統一修訂了吡格列酮說明書，增加對膀胱癌風險的進一步提示。2011年8月，因獲悉服用糖尿病藥物吡格列酮一年以上，得膀胱癌的風險明顯增加， FDA宣布修改吡格列酮的藥品標簽，要求生產商必須提示長期使用該藥物將增加膀胱癌的發病率。

　　FDA稱，經過五年的試驗，數據顯示，大劑量、長期服用吡格列酮藥物的患者患膀胱癌的可能性明顯增加。因此，FDA要求，此項風險信息將被添加到該款藥物標簽中的警告和注意事項中。FDA同時提到，法國藥品監督管理部門健康產品衛生安全局已經暫停吡格列酮在法銷售。該局通過對最近幾個月提交的藥物警戒數據的后續回顧，得出結論稱服用吡格列酮的風險超過其益處。FDA建議，服用吡格列酮的患者不要盲目停止治療，而應咨詢他們的醫生以調整治療方案。

　　此后不久，國家藥監局提醒患者在使用吡格列酮過程中如出現血尿、尿頻、尿急、排尿疼痛等癥狀，應立即就診。在國家藥監局發布的第42期《藥品不良反應信息通報》中，提醒廣大醫生和患者關注Ⅱ型糖尿病常用藥物吡格列酮的膀胱癌風險，規范吡格列酮的臨床應用，降低其使用風險。

　　而根據不良反應評估結果，為控制藥品使用風險，國家藥監局決定對說明書進行修訂。修訂后的說明書在“禁忌”項下增加了“現有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品”的內容;在“不良反應”項下增加了“膀胱癌與糖尿病患者長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢”等內容;在“注意事項”項下增加了“治療開始之前，應向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險”等內容。

　　吡格列酮面臨退市風險

　　公開資料顯示，作為吡格列酮的原研制方，武田制藥的艾可拓于1999年和2000年先后在美國和歐洲獲準上市，并在2004年獲準進入中國市場。此次天價罰單事件，尚未波及到中國市場，目前艾可拓仍在中國正常銷售。

　　此前，葛蘭素史克旗下全球暢銷的糖尿病口服藥文迪雅，因心血管疾病風險在歐洲遭禁售，并在美國受到限制，隨后國家藥監局要求加強對這類藥物及其復方制劑的使用管理。這給吡格列酮留下龐大的用藥空間。2009年12月，武田制藥與輝瑞達成聯合推廣艾可拓協議，兩家公司合作開發中國市場。數據顯示，艾可拓國內市場份額隨之迅猛上升，從2010年的11.36%上升至2011年的20.08%;2012年繼續上升至26.57%。

　　不過，與此同時，吡格列酮在安全性方面的不良反應案例也迅速聚集，先后在法國、印度、德國、澳大利亞、日本等多個國家被禁止使用。衛生部全國合理用藥監測系統專家孫忠實指出，吡格列酮是目前臨床上唯一使用的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，如果FDA下一步限制使用或停用，就意味著這一類別的藥全軍覆沒。

　　據了解，在文迪雅被限后，幾十家國內企業紛紛開始了對吡格列酮的仿制生產。來自國家食藥監總局數據庫的信息顯示，目前全國共有37個吡格列酮制劑的生產批文，包括上海凱寶、康芝藥業、康恩貝等多家上市公司。業內人士指出，如果吡格列酮真的退市，那么糖尿病藥物市場將重新洗牌，而相關制藥公司將直接受到沖擊。