人類基因組的軍備競賽不斷自我進化

　　北京時間9月30日消息，科學日報報道，近日美國加州大學圣克魯斯分校的科學家們進行的最新發現表明，靈長類動物的基因組內競爭元素的進化軍備競賽驅動了復雜調控網絡的進化，這一網絡協調了人類內每個細胞的基因活動。

　　人類基因組的軍備競賽

　　這場軍備競賽是在名為逆轉錄轉座子(retrotransposons)，也就是“跳躍的基因”的移動DNA序列和那些進化得想要控制這些它們的基因之間進行的。美國加州大學圣克魯斯分校的研究人員首次在人體內鑒別了導致阻遏蛋白關閉特定跳躍基因的基因。研究人員還追蹤了靈長類動物血系里的阻遏基因的進化。

　　被發表在9月28日的期刊《自然》上的這些發現表明，在進化時間范圍內靈長類基因組經歷了反復的變化，跳躍基因的變異使得它們能夠躲避阻遏基因的控制，從而驅動新阻遏基因的進化，周而復始。此外，他們的發現還表明，最初用于關閉跳躍基因的阻遏基因在不斷進化的過程中，在基因組里開始逐漸發揮其它調節性作用。

　　“本質上來說，我們與青蛙有20000個相同的蛋白質編碼基因，然而我們的基因組要復雜的多，具有多層基因調控。這項研究幫助揭示了這是如何產生的。”帶領這項研究的美國加州大學圣克魯茲分校基因組學研究所的研究助理索菲·薩拉馬(Sofie Salama) 這樣說道。

　　逆轉錄轉座子被認為是感染早期動物并在人類進化之前將自身基因植入染色體的古代病毒的殘余物。現在它們只能夠在基因組內自我復制。因一個基因插入基因組的位置不同，跳躍基因事件可能會擾亂正常的基因并導致疾病。一般來說，產生的事件是中性的，僅僅是增加基因組的整體大小。這種效應在非常罕見的情況下可能是有益的，因為增加的DNA本身可以作為增強基因表達的新的調控元素的來源。然而，這類突變更可能是有害的，這意味著自然選擇支持阻止跳躍事件的機制的進化。

　　科學家預估計跳躍基因或者“逆轉錄元素”解釋了至少50%的人類基因，而目前為止逆轉錄轉座子是最普遍的基因類型。“在靈長類動物進化過程中，發生過好幾波逆轉錄轉座子活動，一個逆轉錄元素將變得可以在基因組立表達和自我復制，直到這一過程被阻止，” 薩拉馬說道。“我們發現了基因組可以關閉這些移動DNA元素的一個主要機制。”

　　最新研究發現的阻遏蛋白屬于名為KRAB型鋅指蛋白(KRAB-ZFPs)的較大蛋白質家族。“這些是可以阻遏基因活動的結合DNA的蛋白質，它們組成了哺乳動物體內最大的調控基因的蛋白質家族。人類基因組大約有400多個KRAB型鋅指蛋白基因，其中大約有170多個出現在靈長類動物與其它哺乳動物分離之后。”

　　據薩拉馬表示，她的研究小組的發現支持了阻遏基因家族的擴張發生在逆轉錄轉座子活動的數次浪潮中的觀點。由于跳躍基因的阻遏效應也會影響染色體上靠近它的基因，因此研究人員懷疑這些阻遏基因可能已經被指派了其它基因調控功能，這些其它功能在阻遏基因最初關閉的跳躍基因退化后——主要是因為隨機變異的積累——仍然持續存在并進化。

　　這種類型的阻遏蛋白的工作方式，也即部分與特定DNA序列相結合而另一部分與其它蛋白相結合，形成了一個復雜蛋白質整體，從而創造了基因組里一整片阻遏區域。這會影響附近的基因，所以就會產生潛在的可供進一步進化的新調控層。

　　科學家們對KRAB型鋅指蛋白進行了大量密切的研究，試圖理解它在基因組里的眾多調控功能。KRAB型鋅指蛋白涉及跳躍基因的阻遏的觀點并非新穎——其它研究人員進行的先前研究已經顯示這類蛋白抑制了老鼠胚胎干細胞里的跳躍基因。但在此之前尚未有科學家證實相同的過程也會發生在人體細胞內。

　　加州大學圣克魯斯分校的科學家小組發明了一種新穎的試驗方法，以測試一個特定的KRAB型鋅指蛋白是否會阻遏特定的跳躍基因。研究第一作者博士后研究員弗蘭克·雅各布（Frank Jacobs）和研究生大衛·格林伯格（David Greenberg）提出了測試非靈長類動物細胞里的靈長類動物逆轉錄轉座子的方法，這主要是利用包含單個人體染色體的老鼠胚胎干細胞來實現。在老鼠細胞環境里，在靈長類動物細胞里被阻遏的跳躍基因變得活躍。然后格林伯格發明新的試驗方法，以測試在老鼠細胞環境里單個KRAB型鋅指蛋白關閉一個靈長類動物跳躍基因的能力。

　　“我們在老鼠細胞內進行測試是因為它們缺少所有靈長類動物KRAB型鋅指蛋白，因此當你將靈長類動物逆轉錄轉座子放進老鼠細胞里，它們立即變得活躍起來。” 薩拉馬說道。結果顯示兩個名為ZNF91 和ZNF93的人體蛋白會結合并抑制兩個主要的逆轉錄轉座子類型（名為SVA和L1PA），這兩種轉座子在靈長類動物細胞里是活躍的。助理研究科學家本尼迪克特·佩特（Benedict Paten）指導研究生顏阮（Ngan Nguyen）對靈長類基因組進行了細致分析，包括古代基因組的重建，結果顯示800至1200萬年前ZNF91經歷了結構改變從而導致它可以抑制SVA元素。

　　對ZNF93進行的實驗提供了跳躍基因和阻遏蛋白之間軍備競賽的令人震驚的圖解說明。研究人員發現，雖然ZNF93可以關閉多個L1PA逆轉錄轉座子，但一個近期進化的L1PA血系的一個子集丟失了一小段包含ZNF93結合部位的DNA片段。沒有這個結合部位，這些跳躍基因可以躲避ZNF93的阻遏。有趣的是，當研究人員將這些缺失的序列放回這些基因里并放在一個沒有ZNF93的老鼠細胞內，他們發現這些基因更能跳躍。因此，即使這些序列幫助了基因的跳躍活動，它的丟失為靈長類動物跳躍基因提供了優勢，使得它們能夠躲避ZNF93的阻遏。

　　“這相當于某種分子進化上的錦上添花，因為它顯示了這是一場無休止的競爭。” 薩拉馬說道。“KRAB型鋅指蛋白是一種罕見的蛋白，它能夠在哺乳動物基因組里迅速擴張和進化，這也說得通，因為可轉錄元素本身也在持續的進化以躲避阻遏。”

　　本文的聯系作者、加州大學圣克魯斯分校基因組學研究所主任、生物分子工程學教授大衛·豪斯勒(David Haussler)表示，這項研究涉及他們組薩拉馬帶領的“操作教學實驗室(Wet Lab)”和佩特帶領的“理化模擬實驗室內（Dry Lab）”之間的密切合作，后者主要是利用基因組生物信息學的計算工具重建靈長類動物基因組的進化歷史。霍華德休斯醫學研究所的調查員豪斯勒利用自己的計算機科學背景在基因組學上開展先驅工作，他表示他創立操作教學實驗室就是為了促進這類合作。

　　“這兩部分是這項研究不可或缺的一部分，兩者之間有很多互動和交流。這項研究展示了計算性方法和實驗性方法的結合對于基本的科學問題是多么重要，例如我們為何以及如何持續的進化得更加復雜。” 豪斯勒說道。