雙特異性抗體：治療癌癥新利器，制藥巨頭紛紛布局

發布時間：2014-12-04 11:25 原文鏈接：雙特異性抗體：治療癌癥新利器，制藥巨頭紛紛布局

　　單克隆抗體是一種廣泛用于治療癌癥、炎癥、傳染病和其它疾病的商業化藥物。但是一些科學家認為，盡管這些抗體，如rituximab、trastuzumab和 cetuximab的臨床應用非常成功，但是它們所針對的都是單一的靶標，功能依然具有改進的空間。臨床研究表明，很多患者不能充分響應單一的療法，時常出現腫瘤抗藥性。單克隆抗體的局限性促使抗體工程師們通過研發兩個或兩個以上以上的靶標改善和提高這些分子的療效，增強它們的功能。

　　通過同時識別兩個標靶，雙特異性抗體可以作為一個媒介重定向免疫效應細胞，如自然殺傷細胞和T細胞，加強對腫瘤細胞的殺傷功能。此外，通過靶向同一種細胞上的兩種不同的受體，雙特異性抗體可以誘導細胞信號的改變，包括癌癥擴散信號或者炎癥信號。

　　雙特異性抗體的治療潛能引發了很多生物技術公司開展相關的研究，有超過35種雙特異性抗體處于臨床開發階段，尚無雙特異性抗體通過美國FDA審批上市。

　　基因泰克

　　基因泰克（Genentech）的科學家們已經開發出一種讓抗體具有兩種或兩種以上的特異的新方法性。Christoph Spiess博士和他的同事們設計出的這種方法依賴于兩種菌株的共同培養，每種細菌表達一半抗體，最后將各自表達的抗體組裝成功能性的雙特異性抗體。

　　這種新方法基于最初由基因泰克開發的Knobs-into-Holes技術，該技術是抗體重鏈有效異源二聚化（heterodimerization）的基礎。

　　Christoph Spiess博士說：“雙特異性的想法并不是一個新思路，它與單克隆抗體幾乎源自同一時間。但是在20世界80年代，沒有技術能夠實現這種想法。早期的雙特異性抗體是通過共表達兩種不同特異性的單克隆抗體。但是當抗體表達時，會產生9種不需要的輕鏈、重鏈錯配產物。從這些結構相似的抗體中純化出正確配對的抗體需要很長的時間。”

　　半抗體細菌共培養途徑（half-antibody bacterial co-culture approach）具有很多生產雙特異性抗體的優勢，可以用于任何已經存在的單抗。這種方法不再有對輕鏈的需求，也不需要對抗體功能域進行再造。由此產生的雙特異性抗體保持著自然的結構，具有良好的藥代動力學特性。Spiess博士和他的團隊使用這種方法已經生產出了28種雙特異性抗體。

　　安進

　　安進公司正準備提交它的BiTE（雙特異性T細胞銜接器，bispecific T-cell engager）抗體藥物blinatumomab的最新臨床數據。該藥物同時針對腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD13抗原。安進公司將會在即將舉行的美國血液協會的會議上報告審查的結果。

　　安進公司轉化研究的副總裁David Reese表示，會議上會公布Blinatumomab的關鍵二期臨床試驗數據，這些數據已經提交給FDA。此前，在2014美國臨床腫瘤學會的會議中，已經報道了一部分結果。189名患有復發性或難治性費城染色體陰性急性淋巴細胞白血病（ALL）的患者中有82名（43%）用Blinatumomab治療后完全緩解，或者對血液復蘇完全緩解。在這些完全緩解的患者中有40%接受了干細胞移植。David Reese說：“BiTE研究的一個主要目標就是作為同種異體移植的橋梁。”

　　今年10月，安進宣布，FDA已經接受了他們blinatumomab抗體生物制品許可申請（Biologics license Application,BLA），用于治療費城染色體陰性（Ph-）復發性/難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。此外，FDA還授予blinatumomab優先審查，日期為2015年5月19日。Blinatumomab目前正在開展III期臨床試驗，如果能順利通過審批，Blinatumomab將成為第一個通過美國FDA審批上市的雙特異性抗體。

　　羅氏

　　與此同時，羅氏也表示，他們已經為生產雙特異性抗體設計出了一種新的途徑，叫CrossMAbs。與其它技術相比，CrossMAbs通過使用一個標準的流程使重鏈、輕鏈正確組裝，從而產生治療性的抗體。Christian Klein博士是CrossMAbs的發明者之一，他說：“早在1996年基因泰克公司就發明了能夠讓不同抗體的重鏈正確組裝的技術，即knob and hole。但是，如何讓輕鏈正確組裝仍具有挑戰性。”

　　OncoMed Pharmaceuticals

　　11月初，OncoMed制藥（一家開發靶向癌癥干細胞療法的臨床階段公司）宣布，他們已經獲得了用于治療癌癥的anti-DLL4/anti-VEGF雙特異性抗體（OMP-305B83）的美國ZL（No. 8,858,941）。

　　OncoMed的CEO Paul J. Hastings表示：“OMP-305B83是一個激動人心的項目。anti-DLL4具有強大的抗癌癥干細胞活性和dysangiogenic活性，補充了anti-VEGF的抗血管生成活性，它們將成為抗腫瘤強有力的組合。”公司計劃在本月底或者明年年初啟動臨床試驗。