2018年度聚焦：艾滋病重磅級研究成果解讀

　　近年來，科學家們在HIV研究領域投入了巨大的精力，隨著研究的深入他們不斷取得重要的研究成果，2018年即將過去了，在這一年里，科學家們在艾滋病研究領域又有哪些亮點重磅級研究成果呢？本文中，小編就篩選出本年度艾滋病研究領域重磅級的研究成果，分享給大家！

　　【1】Nature：HIV研究重大進展！揭示烏白眉猴遭受SIV感染卻不產生AIDS之謎

　　doi：10.1038/nature25140

　　和平共處，而不是戰爭：這就是在西非發現的一種被稱作烏白眉猴（sooty mangabey）的猴類物種處理猿猴免疫缺損病毒（simian immunodeficiency virus， SIV，與HIV存在著密切的同緣關系）感染并避免產生類似獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，俗稱艾滋病）的疾病的方式。相關研究結果發表在2018年1月4日的Nature期刊上。

　　為了了解烏白眉猴如何實現這一重要的健康壯舉，在美國埃默里大學耶基斯國家靈長類動物研究中心微生物學與免疫學主任Guido Silvestri博士的領導下，研究人員對烏白眉猴的基因組進行了測序。

　　通過與人類和其他非人靈長類動物的基因組進行比較，他們發現了可能對人類HIV感染者有用的線索。通過研究SIV和它的天然宿主如何在不產生AIDS的情形下共存可能改善對HIV感染者的長期治療，降低HIV的母嬰傳播，并且指導HIV疫苗開發。研究者表示，這是首次用于鑒定和驗證可能調節著一種重要的疾病過程的基因的物種間基因組分析。

　　【2】NEJM：廣泛中和抗體組合使用有望治療HIV感染？

　　doi：10.1056/NEJMcibr1712494

　　HIV發生突變的能力一直是疫苗開發面臨的一項重大挑戰。當人體產生靶向HIV外膜蛋白的抗體時，這種蛋白會發生改變，這就阻止這些循環抗體中和它的能力。然而，近期的測試了三種廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多價組合的研究在HIV預防的動物模型中取得了有希望的結果。如今，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的兩名研究人員在New England Journal of Medicine期刊上發表的一篇標題為“Countering HIV — Three’s the Charm？”的論文中描述了bnAb在HIV預防、治療和治愈策略方面的潛力。

　　研究者David Margolis博士表示，“bnAb被認為類似于指示牌---它們指出在未來通過誘導能夠阻止HIV感染的bnAb產生的HIV疫苗策略可能遵循的路徑。”

　　沒有單個bnAb能夠抵御HIV感染者中存在的所有HIV變體。然而，多種bnAb的組合使用提供了增加的效果。開發三特異性多價抗體（trispecific multivalent antibodies）意味著將每種抗體的最佳特性結合到能夠識別和中和單個bnAb不能識別的多種病毒的單個分子中。

　　【3】PLoS Pathog：基因編輯的干細胞有望消除HIV！

　　doi：10.1371/journal.ppat.1006956

　　使用基因編輯的骨髓干細胞可以顯著降低感染猴/人免疫缺陷病毒（SHIV）的豬尾獼猴休眠的“病毒水庫”的大小，來自福瑞德哈金森腫瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在PLOS Pathogens雜志上發表了這項最新研究。

　　2007年，HIV陽性的Timothy Brown接受了骨髓干細胞移植以治療白血病。而這個過程卻意外地清除了他體內的HIV，可能是由于供體細胞的CCR5基因發生突變，使他對HIV產生了抗性。但是要找到攜帶CCR5突變的供體是很困難的，同時這種移植對于健康的HIV陽性患者而言是非常危險的，因為供體細胞有可能攻擊自身細胞。

　　為了解決這個問題，Peterson及其同事現在正在探索使用基因編輯技術給病人自身的干細胞引入CCR5突變。在過去的工作中，他們證明了他們可以安全的從健康獼猴身上取出骨髓干細胞、編輯CCR5基因并進行回輸，而CCR5突變細胞成功地增殖了。

　　【4】Cell：發現HIV如何兩面下注，有望開發出新的療法

　　doi：10.1016/j.cell.2018.04.005

　　當HIV病毒感染細胞時，它需要作出一個決定：它是處于活躍狀態并開始增殖，還是處于不活躍狀態，潛伏在細胞中。

　　HIV從保持活躍狀態和休眠狀態（或者說潛伏狀態）中受益。這種活躍狀態允許這種病毒擴散并感染更多細胞，而這種潛伏狀態能夠允許這種病毒通過長時間潛伏存活下來。盡管處于活躍狀態的HIV病毒能夠被抗病毒藥物殺死，但是處于潛伏狀態的HIV病毒等待時機，并在患者停止服用藥物時快速地被重新激活。鑒于這種潛伏的病毒無法通過目前的療法加以治療，因此它代表著治愈HIV感染的一個主要障礙。

　　美國格拉斯通研究所細胞電路中心主任Leor S. Weinberger教授及其研究團隊之前就已證實HIV通過利用基因表達的隨機波動產生這兩種類型的感染。

　　【5】Immunity：HIV為何無法治愈？科學家找到關鍵機制

　　doi：10.1016/j.immuni.2018.04.004

　　由于抗逆轉錄病毒療法（ART）的飛速發展，HIV病人可以比以前活得更久。但是就算是非常有效的長期ART，HIV病毒依然頑固無法治愈，因此病人需要終生服藥。科學家們一直認為這是由于HIV病毒創造了一個頑固的病毒感染細胞巢，使得HIV可以無限期存活。而近日一項由布萊根婦女醫院（BWH）的研究人員完成的最新研究探索了病毒如何獲得其巢穴，他們發現感染細胞中的細胞生存機制被激活，為未來治療HIV提供了潛在的靶標，相關研究發表在《Immunity》上。

　　我們的研究表明這些HIV感染細胞可以上調抗凋亡分子以維持它們的長期存活。”研究作者、BWH感染疾病科Mathias Lichterfeld博士說道。“這些發現將引導我們找出可能減少這些頑固病毒巢的方法。”

　　通過與MIT和哈佛Broad研究所的Steve Carr博士課題組合作，Lichterfeld及其同事使用基于定量液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）的蛋白組學方法對HIV感染細胞中表達量增加的蛋白質進行了詳細分析。他們發現BIRC5及其伴侶OX40都參與了促使這些細胞長期存活的過程。

　　【6】Nat Med：重磅！一種新型HIV疫苗觸發的抗體可中和幾十種HIV毒株

　　doi：10.1038/s41591-018-0042-6

　　在一項新的研究[1]中，來自美國國家衛生研究院（NIH）下屬的國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）的研究人員和他們的同事們報道一種基于HIV病毒的脆弱位點結構的實驗性疫苗誘導小鼠、豚鼠和猴子產生中和世界各地的數十種HIV病毒毒株的抗體。相關研究結果于2018年6月4日在線發表在Nature Medicine期刊上。

　　研究者表示，NIH科學家們利用他們對HIV毒結構的詳細了解，發現了這種病毒存在一種不同尋常的脆弱位點，并設計出一種新型的潛在強效的疫苗。這項優雅的研究是在繼續尋求開發一種安全有效的HIV疫苗的過程中邁出的潛在重要的一步。預計這種新疫苗的初步人體臨床試驗將于2019年下半年開始。

　　這項研究反映了NIAID致力于開發HIV疫苗的兩種廣泛而又互補的方法之一。在一種方法中，科學家們首先鑒定能夠中和許多HIV毒株的強效HIV抗體，然后嘗試利用一種基于HIV表面蛋白結構的疫苗觸發這些抗體。換句話說，科學家們從免疫反應中最有希望的部分開始，并努力開發一種能夠誘導這種免疫反應的疫苗。這種方法被用來設計這項研究中描述的疫苗。

　　【7】Lancet：重大進展！新的HIV候選疫苗可安全地在健康人和猴子中誘導出強效的免疫反應

　　doi：10.1016/S0140-6736(18)31364-3 doi：10.1016/S0140-6736(18)31548-4

　　一項新的研究表明一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中產生可比較的強效免疫反應。此外，這種候選疫苗能夠讓猴子免受猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus， SHIV）---一種類似于HIV的感染猴子的病毒---感染。相關研究結果于2018年7月6日在線發表在The Lancet期刊上。

　　根據一項涉及將近400名健康成年人的1/2a期臨床試驗（被稱作appROACH）的結果，一項2b期臨床試驗在非洲南部啟動，旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，這是5種僅有的已進展到人體臨床療效試驗的實驗性HIV-1疫苗概念之一。

　　之前的HIV-1候選疫苗通常僅限于世界上的特定地區。這項研究中測試的這種實驗性HIV-1候選疫苗屬于鑲嵌疫苗（mosaic vaccine），即獲取不同HIV病毒的片段，并將這些片段組合在一起從而引發對一系列HIV毒株產生免疫反應。

　　【8】Nature：重大突破！肌醇六磷酸是HIV-1組裝和成熟所必需的

　　doi：10.1038/s41586-018-0396-4

　　在一項新的研究中，來自美國康奈爾大學、弗吉尼亞大學、特拉華大學、密蘇里大學、德國歐洲分子生物學實驗室和奧地利科技學院的研究人員提供了HIV-1病毒結構是如何組裝的新細節，這一發現為治療這種病毒感染提供了潛在的新靶標。相關研究結果于2018年8月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。

　　這項研究報道一種在哺乳動物細胞中發現的被稱作肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate， IP6）的小分子在這種病毒的未成熟發育（在被感染的細胞內發生）和成熟發育（在這種病毒從細胞膜上出芽并從細胞上切割下來后發生）中起著關鍵作用。

　　論文第一作者、康奈爾大學博士后研究員Robert Dick說，“這種小分子在HIV-1組裝通路的兩個不同的步驟中發揮著作用。”Dick在論文資深作者、康奈爾大學分子生物學與遺傳學系教授Volker Vogt的實驗室里從事研究工作。

　　【9】NEJM：重大進展！人體臨床試驗表明伊巴利珠單抗可用于治療多重耐藥性HIV感染

　　doi：10.1056/NEJMoa1711460 doi：10.1056/NEJMp1808729

　　在一項新的研究中，來自美國耶魯大學醫學院和凱澤基金會研究所等研究機構的研究人員報道在晚期的耐藥性HIV感染的患者中，一種新的HIV藥物可減少HIV病毒復制和增加免疫細胞的水平。當與現存的HIV藥物聯合使用時，這種新的藥物對已用完有效治療方案的患者而言是一種很有前景的策略。相關研究結果發表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上。

　　對一些HIV感染者而言，現有的藥物療法無法抑制這種病毒，這導致耐藥性出現和疾病惡化。盡管有幾種HIV藥物有效地靶向這種病毒，但是十年來還沒有一種新的HIV藥物被批準用于治療這種疾病。2018年3月，FDA批準了伊巴利珠單抗（ibalizumab），它靶向HIV入侵CD4 T細胞（一種免疫細胞）所需的一種主要受體。這種新的作用機制能夠阻止HIV入侵靶細胞。

　　包括耶魯大學在內的多個機構參與了這項研究，招募了40名遭受多重耐藥性HIV感染的患者。除了失敗的治療方案外，這些患者在一周內通過靜脈注射接受一劑伊巴利珠單抗治療。在此之后，他們接受了伊巴利珠單抗與優化治療方案組合治療六個月。

　　【10】Nature：特殊抗體或能幫助開發出廣譜高效性的HIV疫苗

　　doi：10.1038/s41586-018-0517-0

　　大約1%感染HIV的個體機體中會產生阻止大多數病毒毒株的特殊抗體，這些廣泛作用的抗體或許為科學家們開發有效的HIV疫苗提供了關鍵；近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自蘇黎世大學的科學家們通過研究發現，HIV的基因組或許是決定抗體產生的關鍵性決定因素。

　　很少一部分感染HIV的個體機體中會產生非常特殊的抗體，這些抗體并不會只抵御一種病毒亞型，而是會中和幾乎所有已知的病毒，因此旨在開發HIV疫苗的研究人員就想通過深入研究來闡明影響這些抗體產生的特殊因子。

　　這些年來研究人員一直在搜尋這些關鍵因子，目前他們已經鑒別出了多個因子，比如，病毒載量和病毒多樣性、個體感染的持續時間、以及受影響個體的種族都會影響患者機體的免疫反應。研究者Huldrych Gunthard表示，這項研究中我們通過研究發現了另外一種因素，即HIV病毒的基因組。

　　【11】Nature：組合使用兩種強效的抗體可在數月內抑制人體內的HIV病毒

　　doi：10.1038/s41586-018-0531-2

　　抗HIV藥物已阻止了數百萬人因患上艾滋病（AIDS）而過早死亡，但是HIV感染者必須每天服用這些藥物，而且是終生服用。如今，一項針對少數人的臨床研究首次表明輸注兩種強效的抗HIV抗體能夠在數個月之內完全抑制HIV病毒。如果這些研究結果在更大規模的研究中得到驗證的話，那么它們就可能簡化對那些難以每天服用藥物的HIV感染者的治療，降低耐藥性出現的風險，甚至有助于降低HIV傳播率。

　　美國賓夕法尼亞大學臨床病毒學家Katharine Bar（未參與這兩項研究）說，“這是一項非常令人興奮的進展。”Bar特別感到備受鼓舞，這是因為她曾經利用一種抗體（即VRC01）開展兩項類似的臨床研究，但是它幾乎沒有產生持久的療效：抵抗性的HIV病毒很快就出現了。這些失敗，再加上動物研究中令人失望的結果，導致這個領域的一些人認為這種策略沒有任何價值。

　　【12】Cell：科學家發現天然殺傷細胞可以調節抗HIV抗體的生成

　　doi：10.1016/j.cell.2018.08.064

　　在開發疫苗刺激免疫反應以防止HIV感染的過程中，研究人員一直都聚焦于尋找或者產生一種特殊的可以中和病毒的抗體。這些廣泛中和性抗體（bnAbs）在大約50%的感染HIV的病人體內最終都會產生，但是它們產生的時間太晚以至于無法有效抵抗HIV，因為它們產生時HIV病毒已經反復突變并已經插入到病人的基因組中了。

　　如果找到一種方法使人在HIV感染之前就產生bnAbs，那么它們就可以抑制遇到的HIV病毒，而近日來自杜克人類疫苗研究所的研究人員就成功地找到了一個重要的蛋白質，它在產生了bnAbs的人體內高度活躍。這個蛋白質叫做RAB11FIP5，涉及天然殺傷性細胞的分布和功能的改變，而天然殺傷細胞是病毒感染過程中最早產生響應的免疫細胞。天然殺傷細胞還在自身免疫疾病中扮演重要角色。

　　【13】Nature：重大進展！組合使用TLR7激動劑和廣泛中和抗體可殺死潛伏的HIV病毒庫

　　doi：10.1038/s41586-018-0600-6

　　鑒于全球有超過3500萬人感染上HIV病毒和每年有近200萬新增HIV感染病例，這種病毒仍然是一種主要的全球流行病。現有的抗逆轉錄病毒藥物（ART）不能治愈HIV感染，這是因為這種病毒能夠進入休眠狀態，一直潛伏地存在于免疫細胞中。這些被感染的免疫細胞（稱為潛伏病毒庫）---盡管采用ART藥物治療，HIV仍然保持潛伏狀態---能夠隨時再次活躍起來。

　　美國貝斯以色列女執事醫療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan H. Barouch博士說，“這種潛伏病毒庫是開發治愈HIV-1感染的關鍵障礙。有一種假設認為激活這些潛伏的病毒庫細胞可能讓它們更容易遭受破壞。”

　　在一項新的研究中，Barouch及其同事們證實組合使用旨在靶向HIV的廣泛中和抗體（bNAb）和刺激先天免疫系統的Toll樣受體7（TLR7）激動劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內反彈。這些發現提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫的策略。相關研究結果于2018年10月3日在線發表在Nature期刊上。

　　【14】Sci Adv：破解HIV疫苗30年開發困境！科學家開發出真正意義上的新型HIV疫苗！

　　doi：10.1126/sciadv.aau6769

　　近日，一項刊登在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所的科學家們克服此前HIV疫苗開發的技術障礙開發出了一種新型的HIV候選疫苗，在動物實驗中這種新型疫苗能刺激動物機體產生一種強大的抗HIV抗體反應；研究者表示，這種新型疫苗策略的開發基于HIV的包膜蛋白Env，此前研究人員很難利用Env蛋白開發刺激機體出現特殊免疫力的疫苗。

　　這項研究中，研究人員發現了一種簡單的方法，其能將Env蛋白的結構穩定在理想的形狀，甚至是多種不同的HIV毒株；通過利用病毒樣顆粒來模仿整個HIV病毒，穩定的Env就能誘發小鼠和兔子機體出現強大得抗HIV抗體反應，目前基于該策略的候選疫苗正在猴子機體中進行測試。研究者Jiang Zhu教授表示，這種新型策略有望解決科學家們長期在開發HIV疫苗上遇到的問題。

　　【15】PNAS：重磅！科學家有望開發出徹底清除潛伏HIV感染的新策略！

　　doi：10.1073/pnas.1811195115

　　近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究發現，通過操控誘發細胞中潛在HIV開始復制的遺傳開關或能從人類機體中完全消除HIV；潛伏HIV的細胞對于機體機體免疫的自然防御來說是“隱形”的，相關研究結果有望未來幫助研究人員開發治療HIV的新型療法。

　　在感染期間，HIV的DNA能通過特殊的方式進入到宿主細胞核中，并將其DNA整合到宿主基因組中，Tat基因回路是HIV DNA的重要片段，其能幫助控制HIV的基因轉錄和激活；當被激活時，Tat基因回路就會開啟接管宿主細胞的機制，并大量產生新的HIV病毒拷貝，最終新產生的HIV就會從細胞中釋放并感染附近的細胞。HIV特異性的免疫效應細胞能夠殺滅被HIV感染的細胞，但僅當細胞被用來產生更多病毒時才會發生，這就意味著，Tat基因回路此時處于開啟狀況，在被潛伏感染的細胞中，Tat基因回路則處于關閉狀態，而且在攜帶潛伏HIV的同時，被感染的細胞還會繼續發揮其作用。